藥物洗脫支架對(duì)比傳統(tǒng)腔內(nèi)介入術(shù)治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的META分析

唐玉君，熊國祚，戴先鵬，申 昕，鄧禮明，黃和金

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥(lowerextremityarterialocclusivedisease,LEAOD)是血管外科的常見疾病[1]。隨著糖尿病、高血壓發(fā)病率的增高，到2010年，全球外周動(dòng)脈疾病的患者就已達(dá)2.02億[2]。盡管在LEAOD的識(shí)別，診斷和治療方面取得了進(jìn)展，配合最佳的藥物治療和有監(jiān)督的鍛煉計(jì)劃，仍有很大部分的患者存在癥狀。這些患者1年內(nèi)發(fā)生重大臨床不良事件的概率為10%和3年內(nèi)發(fā)生的概率為20%[3]。血管腔內(nèi)介入治療具備定位精確，可重復(fù)性高，創(chuàng)傷小等優(yōu)勢(shì)，目前逐漸成為下肢LEAOD的主流術(shù)式。2011年歐洲心臟學(xué)會(huì)診治指南建議泛大西洋聯(lián)盟學(xué)會(huì)A-C級(jí)的股腘動(dòng)脈閉塞，需要手術(shù)干預(yù)的膝下病變，嚴(yán)重肢體缺血，伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病如心臟衰竭等患者優(yōu)先考慮腔內(nèi)治療[4]。相對(duì)于冠狀動(dòng)脈，下肢血管生理性壓力較大,所以普通球囊血管成形術(shù)(commonballoonangioplasty，CBA)或金屬裸支架(baremetalstent，BMS)置入術(shù)后再狹窄率高[5]。藥物洗脫支架(drug-elutingstent，DES)的研發(fā)致力于預(yù)防和治療再狹窄，近年來有7篇臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示出DES的優(yōu)越性，具有廣闊的應(yīng)用前景。本研究通過對(duì)DES和傳統(tǒng)腔內(nèi)介入術(shù)治療LEAOD進(jìn)行Meta分析，評(píng)價(jià)其療效及安全性，為L(zhǎng)EAOD的治療提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型：臨床前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.2 研究對(duì)象：慢性下肢缺血的患者,Rutherford分級(jí)≥2。

1.1.3 干預(yù)措施：包括DES與CBA，或者，DES與BMS置入術(shù)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)：無事件生存率(event-freesurvivalrate，EFSR)，定義為免于重大截肢或再次外科干預(yù)、靶病變血管血運(yùn)重建率(targetlesionrevascularizationrateTLRR)，定義為患肢需要再次行外科干預(yù)、通暢率，定義為多普勒超聲或者血管造影評(píng)估血管直徑縮窄50%、臨床有效率，定義為Rutherford分級(jí)的改善、保肢率、死亡率。

1.1.5 排除指標(biāo) (1)個(gè)案報(bào)道、動(dòng)物試驗(yàn)、非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)；(2)干預(yù)措施中包含有其他醫(yī)治模式的研究；(3)參與試驗(yàn)的患者數(shù)低于20，或者數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失。

1.2 檢索策略 根據(jù)《系統(tǒng)綜述與薈萃分析優(yōu)先報(bào)告條目：PRISMA聲明》[6]計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、CNKI、CBM、VIP、萬方等數(shù)據(jù)庫檢索文章時(shí)間為各大數(shù)據(jù)庫建庫至2017年9月的文獻(xiàn)。中文檢索詞包括：下肢動(dòng)脈、股淺動(dòng)脈、股腘動(dòng)脈、膝下動(dòng)脈、經(jīng)皮球囊成形術(shù)、藥物洗脫支架、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及其近義詞，英文檢索包括:extremityartery,superficialfemoralartery,femoropoplitealartery，infrapoplitealartery，drugelutingstent(DES),angioplasty，baremetalstentrandomizedcontrolledtrial(RCT)及其自由詞。以PubMed為例，其具體檢索策略見框1[7]。

1.3 資料篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選及資料提取 依據(jù)Cochrane手冊(cè)設(shè)計(jì)資料提取表，隨機(jī)試提取1份文獻(xiàn)并改進(jìn)提取表，由兩名人員獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，如意見不一致，與第三方協(xié)商確定。要提取信息包含：(1)研究情況，如第一作者、發(fā)表年限、隨訪時(shí)間；(2)研究對(duì)象基礎(chǔ)狀況，如性別、年齡、病變長(zhǎng)度、Rutherford分級(jí)、并發(fā)癥等。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)[8]，從以下這7個(gè)方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，意見不一致時(shí)與第三方商定。(1)是否有隨機(jī)序列產(chǎn)生；(2)是否進(jìn)行分配隱藏；(3)是否對(duì)病人、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法；(4)是否對(duì)結(jié)局評(píng)估者施行盲法；(5)是否存在不完整數(shù)據(jù)報(bào)道；(6)是否存在選擇性結(jié)果報(bào)道；(7)是否存在其他偏倚，例如聲明有造假行為，有與特殊研究設(shè)計(jì)有關(guān)的潛在偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。若P>0.1、I2≤50%，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，其異質(zhì)性可以接受，采用固定效應(yīng)模型。當(dāng)P≤0.1、I2>50%，說明各研究間存在較大的異質(zhì)性，則應(yīng)進(jìn)行亞組分析或者敏感性分析，探索異質(zhì)性的來源，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以優(yōu)勢(shì)比(OR)作為效應(yīng)尺度的指標(biāo)，采取95%可信區(qū)間表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 檢索流程及研究特征 7個(gè)RCT符合納入標(biāo)準(zhǔn)，各文獻(xiàn)均對(duì)比了DES與CBA，或者DES與BMS的療效、及隨訪結(jié)果。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。各研究的基本特征如表1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 探討偏倚風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)7篇文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)。所有文獻(xiàn)都是前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，都闡明了隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法，實(shí)施了分配隱藏，部分實(shí)驗(yàn)未對(duì)參與者實(shí)施盲法?？傮w來說，各文獻(xiàn)質(zhì)量較高。具體情況如圖2所示。

2.3 藥物洗脫支架對(duì)比普通球囊或裸金屬支架植入術(shù)療效及安全性的比較

2.3.1 術(shù)后長(zhǎng)期EFSR有3篇文獻(xiàn)，隨訪時(shí)間大于3年，比較了DES組與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入組患者的EFSR。3個(gè)研究間沒有觀察到異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，故采取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=1.89，95%CI：1.33-2.68，P=0.003，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DES的EFSR較高，如圖3。

圖2 文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估總結(jié)圖“+”低風(fēng)險(xiǎn)“-”高風(fēng)險(xiǎn)“？”不清楚

2.3.2 術(shù)后通暢率 有4篇文章比較了DES組與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入組術(shù)后短期通暢率(隨訪時(shí)間≤1年)，2篇文獻(xiàn)比較了術(shù)后5年的遠(yuǎn)期通暢率。有關(guān)短期通暢率的4個(gè)研究間的異質(zhì)性可以接受(P=0.3，I2=18%)，有關(guān)遠(yuǎn)期通暢率的2個(gè)研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.56，I2=0%)故采取固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果分別為：OR=3.62，95%CI：2.29—5.72，P<0.00001)，OR=2.34，95%CI：1.19—4.60，P=0.01)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DES組的術(shù)后近遠(yuǎn)期通暢率較高，如圖4、圖5。

2.3.3 術(shù)后TLRR有4篇文獻(xiàn)比較了DES組與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入組術(shù)后短期TLRR(隨訪時(shí)間≤1年)，2篇文獻(xiàn)比較了術(shù)后長(zhǎng)期TLRR(隨訪時(shí)間≥3年)。有關(guān)短期TLRR的4個(gè)研究間的異質(zhì)性可以接受(P=0.15，I2=43%)，有關(guān)遠(yuǎn)期TLRR的2研究間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.0，I2=0%)故采取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果分別為：OR=0.35，95%CI：0.28—0.63，P<0.0001，OR=0.41，95%CI：0.23—0.71，P=0.002，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DES組術(shù)后近遠(yuǎn)期TLRR較低，如圖6、圖7。2.3.4 保肢率 有2篇文獻(xiàn)比較了DES組與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入手術(shù)組患者的保肢率。2個(gè)研究間的沒有觀察到異質(zhì)性(P=0.58，I2=0%)，故采取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=2.41，95%CI：1.07—5.42，P=0.03，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DES組的術(shù)后保肢率較高，如圖8。

2.3.5 臨床改善率 有4篇文獻(xiàn)比較了DES組與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入手術(shù)組患者的臨床改善率。4個(gè)研究間的異質(zhì)性可以接受(P=0.3，I2=18%)，故采取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=2.17，95%CI：1.44-3.27，P=0.0002，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，DES組的術(shù)后長(zhǎng)期臨床改善率高，如圖9。

2.3.6 死亡率 有6篇文獻(xiàn)比較了DES組與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入手術(shù)組患者的死亡率。6個(gè)實(shí)驗(yàn)間的異質(zhì)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.81，I2=0%)，故采取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示：OR=0.77，95%CI：0.56-1.05，P=0.1>0.05，兩組手術(shù)患者的死亡率的無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如圖10。

表1 納入meta分析文獻(xiàn)的基本特征

圖3 術(shù)后5年遠(yuǎn)期EFSR比較的Meta分析結(jié)果

圖4 術(shù)后短期通暢率比較的Meta分析結(jié)果

圖5 術(shù)后5年遠(yuǎn)期通暢率比較的Meta分析結(jié)果

圖6 術(shù)后短期TLRR比較的Meta分析結(jié)果

圖7 術(shù)后短期TLRR比較的Meta分析結(jié)果

圖8 術(shù)后遠(yuǎn)期TLRR比較的Meta分析結(jié)果

圖9 術(shù)后臨床改善率比較的Meta分析結(jié)果

圖10 術(shù)后死亡率比較的Meta分析結(jié)果

3 討 論

自從1964年Dotter進(jìn)行的第一次血管成形術(shù),1986年P(guān)uel和Sigwart首次支架置入成功以來[16-17]，癥狀性LEAOD的血管內(nèi)介入治療取得了顯著進(jìn)展。目前,血管腔內(nèi)介入技術(shù)已廣泛應(yīng)用于的LEAOD治療,具有較高的成功率但是也伴隨著較高的再狹窄率。影像學(xué)支架再狹窄的定義是血管腔狹窄程度超過原直徑的50%。臨床上支架內(nèi)再狹窄是指病人臨床癥狀的復(fù)發(fā)及靶器官缺血再次產(chǎn)生。血小板聚集，生長(zhǎng)因子釋放，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及細(xì)胞外基質(zhì)重塑，最終導(dǎo)致內(nèi)膜增生是再狹窄發(fā)生主要的病理機(jī)制[18]。第一代DES在2003年被美國食品與藥物監(jiān)管局(FDA)批準(zhǔn)用于冠狀動(dòng)脈狹窄大大限制了內(nèi)膜增生[19]，理論上同樣可以提高下肢靶血管近遠(yuǎn)期通暢率。典型的DES由3部分組成：腳手架，聚合物基質(zhì)和藥物。目前DES中兩種不同的藥物比較常見，為提高生物利用度，都有親脂的特性。一種為抗腫瘤藥物，紫杉醇，另一種是免疫抑制劑，西羅莫司以及其類似物，如佐他莫司和依維莫司。紫杉醇通過增強(qiáng)功能異常的聚合微管的組裝來抑制平滑肌細(xì)胞增殖，它還抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子的釋放，發(fā)揮抗炎作用[20]。較高劑量的紫杉醇在G2/M期起作用并導(dǎo)致有絲分裂停滯，細(xì)胞死亡[21]。西羅莫司也可通過將細(xì)胞阻滯在G1/S期(在細(xì)胞周期中不引起細(xì)胞死亡的一個(gè)時(shí)期)阻斷血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖[22]。SIROCCOI和II實(shí)驗(yàn)首次比較西羅莫司洗脫支架與裸金屬自膨式支架治療股淺動(dòng)脈閉塞，初步結(jié)果是可喜的，但由于支架斷裂率高(31%)并沒有顯示出長(zhǎng)遠(yuǎn)的臨床優(yōu)勢(shì)[23,24]。通過材料，藥物，以及技術(shù)方面的改進(jìn)，DES治療下肢慢性缺血性疾病術(shù)后再狹窄率已經(jīng)大大降低。

與其他Meta分析不同，本研究不僅證明了DES的短期療效值得肯定，還關(guān)注了其遠(yuǎn)期效果。對(duì)于LEAOD患者，DES置入與傳統(tǒng)腔內(nèi)介入手術(shù)相比，患者的長(zhǎng)期無事件存活時(shí)間延長(zhǎng)，長(zhǎng)期通暢率、保肢率提高。本Meta分析也存在一定局限性：①本研究文獻(xiàn)數(shù)量較少，大多為開放性實(shí)驗(yàn)，存在測(cè)量和選擇偏倚。②納入的研究并不是同一標(biāo)準(zhǔn)的DES，BMS以及CB,造影技術(shù)，設(shè)備差異，雙重抗血小板治療的持續(xù)時(shí)間在不同的研究之間是可變的，但是用于LEAOD理想的抗血小板方案仍然難以捉摸。③部分文獻(xiàn)未解釋數(shù)據(jù)缺失的原因存在隨訪偏倚?？傊狙芯空J(rèn)為DES治療LEAOD的近遠(yuǎn)期療效及安全性值得肯定，但是首次住院費(fèi)用高[25]以及遲發(fā)型支架內(nèi)血栓形成[26]問題也不容忽視，必須加以解決，以加強(qiáng)DES置入術(shù)的臨床和成本效益。

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