3，4，5-三取代異噁唑合成方法研究

方紅新，梁錫臣，楊紅軍，陳 軍

（安徽國星生物化學(xué)有限公司，安徽省雜環(huán)化學(xué)重點實驗室，安徽 馬鞍山 243000）

3，4，5-三取代異噁唑類化合物是合成具有抑菌、抗菌、抗結(jié)核、抗抑郁藥、β-半乳糖苷酶抑制性能藥物的重要中間體，因此在有機合成中3，4，5-三取代異噁唑類化合物可以作為很重要的手型配體，在天然產(chǎn)物的合成中3，4，5-三取代異噁唑類化合物也具有非常重要的價值。

目前，3，4，5-三取代異噁唑類化合物的主要制備方法是通過烯烴和肟類化合物進行1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)得到。本文主要研究了酮類化合物和炔烴類化合物合成3，4，5-異噁唑的方法，并對反應(yīng)的條件進行了優(yōu)化。

1 實驗部分

1.1 主要原料

丁酮、苯乙炔、叔丁醇鉀、鹽酸羥胺、氫氧化鉀、DMSO。

1.2 合成原理

采用丁酮和苯乙炔為起始原料，DMSO為反應(yīng)溶劑，叔丁醇鉀、鹽酸羥胺、氫氧化鉀為催化劑合成3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。

1.3 3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的合成方法

將72g丁酮、89g苯乙炔和一定量的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱攪拌30min，降溫到一定溫度，加入鹽酸羥胺后再攪拌一段時間，加入一定量的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物。

產(chǎn)物檢測方法為氣相色譜面積歸一法。色譜柱：SE-30；色譜柱規(guī)格：30m×0.32mm×0.5μm。進樣口溫度260℃；檢測器溫度260℃；采用程序升溫法，色譜柱起始溫度 80℃，維持5min；升速15℃/min，末溫 230℃維持8min。

2 分析與討論

2.1 叔丁醇鉀的用量對反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和不同量的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到50℃加入69.5g鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表1所示。

表1 叔丁醇鉀的用量對反應(yīng)的影響

從表1可以看出，隨著n（叔丁醇鉀）∶n（丁酮）比例不斷升高，此反應(yīng)產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)比例大于1.2時，產(chǎn)率沒有明顯的變化，所以確定n（叔丁醇鉀）∶n（丁酮）比例為1.2時為最佳比例。

2.2 鹽酸羥胺的用量對反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到50℃加入不同量的鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表2所示。

表2 鹽酸羥胺的用量對反應(yīng)的影響

從表2可以看出，隨著n（鹽酸羥胺）∶n（丁酮）比例不斷升高，反應(yīng)產(chǎn)率逐漸提高，當(dāng)比例大于1.2時產(chǎn)率沒有明顯的變化，所以確定n（鹽酸羥胺）∶n（丁酮）比例為1.2時為最佳比例。

2.3 氫氧化鉀的用量對反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到50℃加入83.4g鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入不同量的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表3所示。

表3 氫氧化鉀的用量對反應(yīng)的影響

從表3可以看出，隨著n（氫氧化鉀）∶n（丁酮）比例不斷升高，反應(yīng)產(chǎn)率沒有變化，所以確定n（氫氧化鉀）∶n（丁酮）比例為1時為最佳比例。

2.4 溫度對反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到不同的溫度加入83.4g鹽酸羥胺后再攪拌2.5h，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表4所示。

表4 溫度對反應(yīng)的影響

從表4可以看出，隨著溫度的升高，3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率呈現(xiàn)出一種先上升后不變的趨勢，當(dāng)溫度為70℃時，3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率達到了95%，因而確定最佳反應(yīng)溫度為70℃。

2.5 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

將72g丁酮、89g苯乙炔和134.5g的叔丁醇鉀加入到1L的DMSO中，加熱至100℃攪拌30min，降溫到70℃加入83.4g鹽酸羥胺后再攪拌一段時間，加入56g的氫氧化鉀繼續(xù)攪拌30min。反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液倒入氯化銨水溶液析出固體則為產(chǎn)物3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。計算3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率。反應(yīng)結(jié)果如表5所示。

表5 反應(yīng)時間對反應(yīng)的影響

從表5可以看出，當(dāng)反應(yīng)時間為2.5h時反應(yīng)的產(chǎn)率已經(jīng)達到了95%，因而確定反應(yīng)的時間為2.5h。

3 結(jié)論

本文主要研究了酮類化合物和炔烴類化合物合成3，4，5-異噁唑的方法。此反應(yīng)的合成原理是用丁酮和苯乙炔為起始原料，DMSO為反應(yīng)溶劑，叔丁醇鉀、鹽酸羥胺、氫氧化鉀為催化劑合成3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑。

經(jīng)過以上優(yōu)化實驗，丁酮與叔丁醇鉀的摩爾用料比為1∶1.2；丁酮與鹽酸羥胺的摩爾用料比為1∶1.2；丁酮與氫氧化鉀的摩爾用料比為1∶1；反應(yīng)溫度確定為70℃，優(yōu)化后的反應(yīng)時間為2.5h，最終3-甲基-4-乙基-5芐基異噁唑的產(chǎn)率為95%。

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