骨代謝生化指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折的臨床意義

謝作棒，沈皆亮，郝 杰，胡偵明

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)的特征是骨的質(zhì)和量下降、骨的微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，繼而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，是一類(lèi)骨骼代謝異常的系統(tǒng)性疾病。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松好發(fā)時(shí)間為絕經(jīng)以后的10年左右，多為50～70歲的中老年婦女，也被稱(chēng)I型骨質(zhì)疏松癥。國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì)2013年的報(bào)告顯示：全球每3s有1例骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生，約50%的女性和20%的男性在50歲之后會(huì)遭遇初次骨質(zhì)疏松性骨折，50%初次骨質(zhì)疏松性骨折患者可能會(huì)發(fā)生再次骨質(zhì)疏松性骨折；女性骨質(zhì)疏松性椎體骨折后再骨折風(fēng)險(xiǎn)是未發(fā)生椎體骨折者的4倍[1-4]。骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率高，危害大，已被公認(rèn)為嚴(yán)重的社會(huì)公共健康問(wèn)題，而骨折作為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的損傷，常為骨質(zhì)疏松癥患者的首發(fā)癥狀及就診原因。因此，預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)及早期干預(yù)高骨折風(fēng)險(xiǎn)患者顯得尤其重要。骨組織的含量通常用骨密度評(píng)估，但骨密度檢測(cè)不適合短期隨訪監(jiān)測(cè)，血清骨代謝生化指標(biāo)檢測(cè)則是一種便捷、靈敏度高的檢測(cè)方法。骨代謝生化指標(biāo)獨(dú)立于年齡、骨密度等骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素，通過(guò)反映全身骨形成和骨吸收的變化而反映骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本文回顧性分析了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科及內(nèi)分泌科住院的110例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床資料，通過(guò)相關(guān)性分析研究各項(xiàng)骨代謝生化標(biāo)志物對(duì)預(yù)測(cè)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折的臨床意義，對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折進(jìn)行預(yù)測(cè)從而降低骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

資料與方法

1 研究對(duì)象

回顧性收集2015年7月—2017年7月筆者醫(yī)院收治的110例絕經(jīng)后婦女的臨床資料，51例為OP伴椎體骨折患者(椎體骨折組)，平均年齡為(69.51±6.89)歲；另59例為OP無(wú)椎體骨折患者(無(wú)椎體骨折組)，平均年齡為(68.20±7.72)歲。所選對(duì)象均系自然絕經(jīng)，無(wú)心、腦、腎、血管等嚴(yán)重原發(fā)性疾病，無(wú)甲狀旁腺功能亢進(jìn)、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等代謝性疾病，無(wú)骨髓瘤、骨腫瘤等惡性疾病，骨折患者均為新鮮骨折。

2 研究方法

2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)，與同性別、同種族健康成人對(duì)比，DXA測(cè)定的骨密度值降低程度≥2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差者可診斷為骨質(zhì)疏松癥(T值≤-2.5 SD)；同時(shí)伴有一處或多處骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥[6]。

2.2骨密度檢測(cè) 采用美國(guó)HOLOGIC公司生產(chǎn)的ASY-00409雙能X線骨密度檢測(cè)儀，測(cè)定腰椎、髖部骨密度，取平均值。

2.3骨代謝生化標(biāo)志物檢測(cè) 所有研究對(duì)象清晨空腹抽取靜脈血，應(yīng)用羅氏化學(xué)發(fā)光法測(cè)定PINP、β-CTX、BGP及25-(OH)VitD，試劑盒由美國(guó)羅氏公司提供，檢測(cè)儀器為美國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的Cobas e602電化學(xué)發(fā)光分析儀。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定PTH、BALP，試劑盒由美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司提供，檢測(cè)儀器為美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司的DXI-800化學(xué)發(fā)光分析儀。應(yīng)用比色法檢測(cè)血清Ca2+、P，試劑盒由美國(guó)羅氏公司提供，檢測(cè)儀器為美國(guó)羅氏公司生產(chǎn)的Cobas 701生化分析儀。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

1 一般情況比較

兩組年齡、身高、體重、BMI差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

2 骨密度比較

兩組腰椎、髖部骨密度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組患者一般情況比較

表2 兩組患者骨密度比較

3 骨代謝生化標(biāo)志物比較

兩組PINP、BGP、BALP、β-CTX、25(OH)ViD存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，PTH、Ca2+、P差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

4 骨代謝生化指標(biāo)與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折相關(guān)性分析

兩組PINP、BGP、BALP、β-CTX、25(OH)ViD代入二分類(lèi)Logistic回歸進(jìn)行相關(guān)分析，結(jié)果示絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折與BALP、β-CTX呈正相關(guān)性(P<0.05)，與BGP呈負(fù)相關(guān)性(P<0.05)，與PINP、25(OH)ViD無(wú)顯著相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表3 兩組患者骨代謝標(biāo)志物比較

表4 骨代謝指標(biāo)與椎體骨折的相關(guān)性分析

討 論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，POP)是由雌性激素缺乏引起的一類(lèi)常見(jiàn)病，主要發(fā)病人群為絕經(jīng)后婦女，在雌激素缺乏的前提下，受調(diào)節(jié)的骨代謝平衡被打破，骨的吸收大于骨的合成，致使骨量逐步丟失、骨密度隨之下降，最后導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)的增加。骨折作為OP患者最嚴(yán)重且危害巨大的并發(fā)癥，摧殘患者的身心健康，破壞患者的生活質(zhì)量。骨密度作為全球公認(rèn)的OP診斷金標(biāo)準(zhǔn)，因其局限性較大而在單獨(dú)預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性骨折時(shí)應(yīng)用不盡如人意，骨代謝生化指標(biāo)相比于BMD具有靈敏度高、易于檢測(cè)等特點(diǎn)，作為骨形成率和骨吸收率的標(biāo)志物，其血清濃度反應(yīng)骨重塑活性，骨重塑活性增高，骨折風(fēng)險(xiǎn)往往隨之增加。有研究表明骨代謝指標(biāo)能預(yù)測(cè)POP患者未來(lái)2～5年的骨折風(fēng)險(xiǎn)[7]。本項(xiàng)研究中，筆者也發(fā)現(xiàn)POP患者伴椎體骨折和POP無(wú)椎體骨折組之間腰椎、髖部骨密度均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示骨密度與骨質(zhì)疏松性骨折本身并無(wú)顯著相關(guān)性。同時(shí)，李新萍等[8-9]研究發(fā)現(xiàn)，在椎體或髖部骨折后骨代謝指標(biāo)隨時(shí)間變化而變化，其在預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性方面與時(shí)間密切相關(guān)，因此本研究所選取的研究對(duì)象均是新鮮骨折患者，入院后抽取次日清晨空腹血送檢。

骨骼蛋白質(zhì)成分中比例最高的為I型膠原。成骨細(xì)胞分泌的I型前膠原含N端和C端前肽(PINP和PICP)，隨后被細(xì)胞外液的內(nèi)切肽酶作用下裂解入血，每合成一個(gè)膠原分子，就產(chǎn)生一個(gè)PINP分子。在膠原生成過(guò)程中，PINP與I型膠原分子等比例釋放入血，故可準(zhǔn)確地反映膠原的合成及成骨細(xì)胞的活性[10]。在骨吸收過(guò)程中，I型膠原交聯(lián)C末端肽(CTX)作為I型膠原的片段由組織蛋白酶K作用下裂解釋放入血。β-CTX是CTX的同分異構(gòu)體，與CTX成一定比例，在血清中的含量反映骨吸收的活躍程度。Johansson等[11]總結(jié)報(bào)道了PINP和CTX與骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，每增加一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的PINP和CTX，骨折的風(fēng)險(xiǎn)就增加20%。Dai等[12]也報(bào)道了PINP和CTX與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，優(yōu)勢(shì)比(OR)分別為6.63(95%CI：2.02～21.18) 和4.92(95%CI：1.67～14.51)?？傊?，PINP、β-CTX作為非常有代表性的骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)，被IOF和IFC共同推薦為相應(yīng)骨形成和骨吸收的參照指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，OP伴椎體骨折患者與POP無(wú)椎體骨折患者的血清PINP、β-CTX具有明顯差異性，其中相關(guān)性分析顯示POP骨折與血清β-CTX具有正相關(guān)性，與PINP無(wú)相關(guān)性。POP患者由于雌激素缺乏，骨代謝以骨吸收升高為主，骨吸收大于骨形成，特點(diǎn)與本研究結(jié)果相符。

BALP作為細(xì)胞外酶在成骨細(xì)胞中被合成并分泌入血，是與成骨細(xì)胞的細(xì)胞膜緊密連接的一種四聚體。BALP水解體內(nèi)的磷酸酯產(chǎn)生磷酸，為骨細(xì)胞合成過(guò)程中的鈣鹽形成提供原料，在另一方面，能分解鈣鹽形成的抑制劑-焦磷酸鹽，更加有利于骨的形成。所以，BALP 水平可反映成骨細(xì)胞活性，是骨形成的特異及敏感性標(biāo)志物[13]。本研究也發(fā)現(xiàn)，骨折組BALP值較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其與絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性椎體骨折呈正相關(guān)性，說(shuō)明骨折組成骨細(xì)胞活動(dòng)增強(qiáng)。BALP是骨形成早期的特異性標(biāo)記物，骨折后在骨重建早期依賴(lài)于BALP的表達(dá)，一旦出現(xiàn)BALP升高提示存在微骨折的發(fā)生，因此發(fā)生脆性骨折的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

骨鈣素( BGP)是在發(fā)育成熟的成骨細(xì)胞上合成分泌的鈣結(jié)合肽，是人體骨組織中特異的非膠原蛋白成分。大部分BGP沉積在骨組織間質(zhì)細(xì)胞外和牙質(zhì)中，與羥磷灰石特異性結(jié)合，使骨鹽沉積形成羥磷灰石結(jié)晶，進(jìn)而增加骨鹽含量，提高骨強(qiáng)度，因此BGP特異性表示成骨活性。少部分BGP入血，其血清BGP 和骨組織BGP 呈一定比例，當(dāng)成骨細(xì)胞功能增強(qiáng)時(shí)，血清BGP 升高; 反之下降，引發(fā)骨質(zhì)疏松癥。血清BGP 水平與年齡呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)入老年后BGP 逐漸下降[14]。本研究也發(fā)現(xiàn)，骨折組與對(duì)照組血清BGP存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，骨折組BGP均值大于對(duì)照組，但是相關(guān)性分析中血清BGP與骨質(zhì)疏松性椎體骨折呈負(fù)相關(guān)性，表明BGP在評(píng)價(jià)骨折風(fēng)險(xiǎn)時(shí)受其他骨代謝指標(biāo)影響較大。

鈣、磷作為人體基本元素，參與到骨轉(zhuǎn)化的每個(gè)環(huán)節(jié)，為骨組織形成提供支持，人體中99%以上的鈣、86%左右的磷以羥基磷灰石的形式形成骨鹽。維生素D是膽固醇衍生物的一種，有調(diào)節(jié)血鈣、 血磷的作用，與骨代謝密切相關(guān)。在腸道吸收入血后與VitD結(jié)合蛋白結(jié)合進(jìn)入血液循環(huán)先到肝臟，在25羥化酶作用而形成更具活性的25(OH)VitD，一部分25(OH)VitD再被血液循環(huán)運(yùn)送至腎臟由1-a 羥化酶羥化，轉(zhuǎn)化為具有最強(qiáng)生物學(xué)活性的1，25(OH)2VitD。雖然，1，25(OH)2VitD 的活性更高，但其半衰期很短，在血中含量相對(duì)較低，因此通常通過(guò)25(OH)VitD測(cè)定水平才能較為準(zhǔn)確的反映人體內(nèi)VitD的真實(shí)水平。PTH能增加血Ca濃度而減少血P濃度，是人體內(nèi)重要的鈣磷調(diào)節(jié)激素。本研究中發(fā)現(xiàn)，POP伴椎體骨折患者與POP無(wú)椎體骨折患者的血清Ca、P、PTH之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血清25(OH)VitD存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，回歸分析卻顯示POP椎體骨折與血清25(OH)VitD并無(wú)相關(guān)性。

本項(xiàng)研究仍存在一些不足之處，作為一項(xiàng)回顧性研究，單中心樣本量較少，存在一定的分析偏倚；再者由于臨床資料的局限，所納入的分析指標(biāo)有限，尚不能充分探討骨代謝指標(biāo)對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松性骨折的影響。在今后的臨床工作中擬設(shè)計(jì)一項(xiàng)前瞻對(duì)照研究，以期提高循證等級(jí)，為臨床決策提供更有力的證據(jù)。

骨代謝標(biāo)志物在預(yù)測(cè)POP骨折時(shí)具有不可或缺的作用。骨密度作為骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度的體現(xiàn)，在預(yù)測(cè)骨質(zhì)疏松性椎體骨折方面存在不足。在臨床工作中，高表達(dá)的骨代謝指標(biāo)β-CTX、BALP和相對(duì)低表達(dá)的BGP提示骨折風(fēng)險(xiǎn)的增加，早期發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后骨代謝異?；颊?，對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，減少骨質(zhì)疏松骨折的發(fā)生。

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