血清Irisin水平與肱-踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度、踝臂指數(shù)相關(guān)性分析

宋昌鵬，伍熙，郭穎，鄭欣馨，魯潔，房曉楠，黃曉紅

Irisin是新發(fā)現(xiàn)的由肌肉組織分泌的肽類激素，主要由FNDC5裂解產(chǎn)生。運(yùn)動(dòng)刺激機(jī)體表達(dá)過氧化物酶體增殖受體γ輔激活因子α（PGC1-α），而PCG-1α可上調(diào)肌肉FNDC5基因表達(dá)，增加血清Irisin濃度[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[1]發(fā)現(xiàn)，Irisin能促使小鼠白色脂肪細(xì)胞發(fā)生棕色脂肪細(xì)胞樣改變，此外Irisin增加白色脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)，引起線粒體氧化呼吸的電子傳遞和脂肪細(xì)胞氧耗的增加，增加能量消耗和改善胰島素抵抗[2]。盡管其病理生理機(jī)制不是很明確，但近期研究發(fā)現(xiàn)血清Irisin水平與肥胖、2型糖尿病等代謝綜合征之間存在相關(guān)性。而肥胖、2型糖尿病、代謝綜合征是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[3-6]。研究發(fā)現(xiàn)血清Irisin水平是十年冠心病風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測因子[6,7]。但I(xiàn)risin與大動(dòng)脈硬化及外周血管疾病相關(guān)性尚少有研究。脈搏波傳導(dǎo)速度（PWV）能反映動(dòng)脈順應(yīng)性僵硬度，比較常用的測量部位是頸-股動(dòng)脈、肱-踝動(dòng)脈（Ba）、頸-踝動(dòng)脈及頸-橈動(dòng)脈[8,9]。踝臂指數(shù)是無創(chuàng)探測周圍動(dòng)脈硬化的方法，是外周血管病、心腦血管事件的強(qiáng)有力預(yù)測因子[10,11]。本研究擬通過分析血清Irisin水平與Ba-PWV和踝臂指數(shù)的相關(guān)性來評價(jià)血清Irisin在大動(dòng)脈硬化及外周動(dòng)脈粥樣硬化診治中的價(jià)值。

1 資料與方法

對象：連續(xù)入組2015-04至2016-04于阜外醫(yī)院特需中心18病區(qū)住院的患者147例患者，其中男性120例，平均年齡60.25歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在18～80歲之間；（2）患者均知情同意，自愿參加。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦梗死、腦出血等腦血管事件急性期；（2）心肌梗死急性期；（3）肝功能不全、腎功能不全；（4）造血系統(tǒng)疾病、腫瘤。按照上述標(biāo)準(zhǔn)，共入選患者147例。詳盡收集患者的臨床資料，包括病史及住院期間的相關(guān)化驗(yàn)檢查。

血清Irisin水平檢測：入院后次日清晨空腹抽取靜脈血5 ml，于抗凝管中靜置后，3 000轉(zhuǎn)/min離心15 min，分離血清取上清液，存放在-80℃冰箱保存，集中處理。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測血清Irisin水平，所用試劑盒為Irisin Competitive ELISA Kit (BIOVISION, 美國 )。

Ba-PWV及踝臂指數(shù)的測定：使用日本歐姆龍動(dòng)脈硬化測定儀（型號OMRON BP-203 RPE III）自動(dòng)測得Ba-PWV及肱動(dòng)脈和踝動(dòng)脈收縮壓。研究對象在檢測前至少休息5 min后，平臥于檢查床上，保持全身放松，將袖帶分別縛于雙上臂及雙下肢踝部，上臂氣囊對準(zhǔn)肱動(dòng)脈，讀出肱動(dòng)脈收縮壓，下肢袖帶氣囊處于下肢內(nèi)側(cè)，讀出踝動(dòng)脈收縮壓，按照踝臂指數(shù)=踝動(dòng)脈收縮壓/肱動(dòng)脈收縮壓公式，計(jì)算一側(cè)踝臂指數(shù)，同法計(jì)算另一側(cè)踝臂指數(shù)（取踝臂指數(shù)值較低的納入本研究）儀器自動(dòng)測出兩側(cè)Ba-PWV，取測量值較高者為該研究對象的Ba-PWV。

分組：依據(jù)Ba-PWV[12]將入組患者分為Ba-PWV較高組（n=93，Ba-PWV≥1 400 cm/s）和Ba-PWV較低組（n=54，Ba-PWV＜1 400 cm/s）；依據(jù)踝臂指數(shù)[13]將入組患者分為踝臂指數(shù)較低組（n=31,踝臂指數(shù)＜0.9）和踝臂指數(shù)較高組（n=116，踝臂指數(shù)≥0.9）。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。所有表中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)變量納入多因素Logistic回歸分析，判定外周動(dòng)脈硬化的獨(dú)立相關(guān)因素。所有分析以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

入選患者的基礎(chǔ)臨床資料：表1顯示，（1）Ba-PWV：與Ba-PWV較低組比較，Ba-PWV較高組患者年齡大（P=0.035）、高血壓病發(fā)病率高（P=0.006）、血沉快（P=0.020）、空腹血糖高（P=0.002）、血清Irisin水平低（P=0.007）。（2）踝臂指數(shù)：與踝臂指數(shù)較低組比較，踝臂指數(shù)較高組患者年齡?。≒=0.005）、血清低密度脂蛋白膽固醇低（P=0.004）、血清總膽固醇低（P=0.002）、空腹血糖低（P=0.007）、載脂蛋白B低（P=0.030）、吸煙人數(shù)多（P=0.045）、血清Irisin水平高（P=0.014）。

表1 147例患者基礎(chǔ)臨床資料（±s）

表1 147例患者基礎(chǔ)臨床資料（±s）

注：BMI：體重指數(shù)；Ba-PWV：肱-踝動(dòng)脈脈搏波傳導(dǎo)速度

項(xiàng)目 隊(duì)列(n=147)踝臂指數(shù)Ba-PWVP值 踝臂指數(shù)較低組(n=31)踝臂指數(shù)較高組(n=116) P值年齡 (歲) 60.25±10.00 57.83±11.24 61.66±8.97 0.035 64.74±10.87 59.05±9.44 0.005男性 [例 (%)] 120 (81.6) 47 (50.5) 73 (78.5) 0.200 22 (71.0) 98 (84.5) 0.084 BMI (kg/ (m2) 25.98±2.80 26.27±3.38 25.81±2.41 0.520 25.16±2.35 26.27±2.91 0.150吸煙 (例) 98 (66.7) 41 (75.9) 57 (61.3) 0.700 16 (51.6) 82 (70.7) 0.045病史[例 (%)]高血壓病 102 (69.4) 30 (55.6) 72 (77.4) 0.006 22 (71.0) 80 (69.0) 0.830糖尿病 80 (54.4) 24 (44.4) 56 (60.2) 0.060 17 (54.8) 63 (54.3) 0.960心肌梗死 30 (74.8) 11 (20.4) 19 (20.4) 0.990 5 (16.1) 25 (21.6) 0.510腦梗死 25 (17.0) 9 (16.7) 16 (17.2) 0.930 7 (22.6) 18 (15.5) 0.350實(shí)驗(yàn)室檢測脂蛋白a (mmol/L) 311.16±348.37 361.63±388.17 281.52±321.28 0.200 336.92±365.40 304.50±345.16 0.650載脂蛋白A1 (mmol/L) 1.18±0.25 1.15±0.22 1.20±0.26 0.230 1.18±0.30 1.18±0.24 0.920載脂蛋白B (mmol/L) 0.75±0.22 0.74±0.19 0.76±0.24 0.640 0.83±0.24 0.73±0.21 0.030總膽固醇 (mmol/L) 3.70±0.91 3.57±0.79 3.78±0.98 0.180 4.17±1.00 3.58±0.86 0.002高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.04±0.25 1.03±0.23 1.05±0.26 0.750 1.01±0.25 1.06±0.25 0.396低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.20±0.81 2.16±0.68 2.23±0.89 0.590 2.58±0.92 2.11±0.75 0.004血沉 (mm/h) 10.08±11.36 7.56±8.40 11.62±12.62 0.020 13.03±12.42 9.33±11.00 0.117空腹血糖 (mmol/L) 6.79±2.57 6.06±1.27 7.21±3.01 0.002 7.90±4.34 6.50±1.78 0.007血清 Irisin (μg/ml) 2.08±1.05 2.44±1.40 1.87±0.71 0.007 1.67±0.63 2.19±1.11 0.014

血清Irisin與Ba-PWV的相關(guān)性（表2）：將表1中Ba-PWV指標(biāo)有差異的變量（年齡、高血壓病史、血沉、空腹血糖、血清Irisin）納入多因素向后逐步Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示：血清Irisin水平與高Ba-PWV呈負(fù)相關(guān)（偏相關(guān)系數(shù)為-0.559，P=0.003，OR=0.572，95%CI：0.394～0.831）。

表2 多因素向后逐步回歸分析Ba-PWV≥1 400 cm/s的危險(xiǎn)因素

血清Irisin與踝臂指數(shù)的相關(guān)性（表3）：將表1中踝臂指數(shù)指標(biāo)有差異的變量（年齡、空腹血糖、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、載脂蛋白B、吸煙、血清Irisin）納入多因素向后逐步Logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示：血清Irisin水平與低踝臂指數(shù)呈負(fù)相關(guān)（偏相關(guān)系數(shù)為-0.734，P=0.035，OR=0.480，95%CI：0.243～0.949）。

表3 多因素向后逐步回歸分析踝臂指數(shù)≤0.9的危險(xiǎn)因素

3 討論

本研究旨在評價(jià)血清Irisin水平與大動(dòng)脈硬化、彈性降低以及外周血管疾病之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示：血清Irisin濃度與大動(dòng)脈硬化及外周血管疾病的發(fā)生有關(guān)。

Irisin是一種肌肉釋放因子，最初由Bostrom等[1]報(bào)道，由FNDC5裂解產(chǎn)生，運(yùn)動(dòng)可增加FNDC5表達(dá)及裂解，增加血清Irisin水平。

有研究評價(jià)Irisin同動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性。Lee等[14]發(fā)現(xiàn)血清Irisin水平與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（CIMT）之間存在負(fù)相關(guān)，低血清Irisin水平是頸動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測因素。另一項(xiàng)研究比較分析了高Syntax評分組（≥23分）、低Syntax評分組（＜23分）、健康對照組患者血清Irisin水平后發(fā)現(xiàn)，Irisin可能是冠狀動(dòng)脈嚴(yán)重程度獨(dú)立預(yù)測因子[15]。Park等[16]發(fā)現(xiàn)對冠心病經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后患者進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)：Irisin是冠心病患者PCI術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生心血管事件的獨(dú)立預(yù)測因子。

本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果基本一致。該研究結(jié)果顯示Ba-PWV較高組人群血清Irisin水平明顯低于Ba-PWV較低組。此外踝臂指數(shù)較低組人群血清Irisin水平同樣明顯低于踝臂指數(shù)較高組，對常見大動(dòng)脈硬化及動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析后，上述相關(guān)性仍存在，提示血清Irisin濃度與大動(dòng)脈硬化及外周動(dòng)脈疾病相關(guān)。目前認(rèn)為動(dòng)脈粥樣硬化是大動(dòng)脈硬化和外周動(dòng)脈疾病的最常見原因。Ba-PWV及踝臂指數(shù)除可以反映大動(dòng)脈及外周動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度，提示血清Irisin水平與機(jī)體大動(dòng)脈及外周動(dòng)脈粥樣硬化存在相關(guān)性。

其可能的機(jī)制包括：Irisin增加白色脂肪組織解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）的表達(dá)，引起線粒體氧化呼吸的電子傳遞和脂肪細(xì)胞氧耗的增加，增加能量消耗。血清Irisin水平減低與肥胖顯著相關(guān)，而肥胖是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素。血清Irisin水平減低增加胰島素抵抗，研究發(fā)現(xiàn)Irisin與2型糖尿病的發(fā)生有明顯相關(guān)性，而糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化存在明確相關(guān)性[5]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：Irisin通過抑制AMPKSREBP2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能抑制肝臟合成膽固醇。此外研究發(fā)現(xiàn)Irisin與動(dòng)脈內(nèi)皮功能相關(guān)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Irisin能通過腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)、絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)、內(nèi)皮一氧化氮合成酶(eNOS)磷酸化，增加一氧化氮（NO）信號通路增加一氧化氮釋放，減少內(nèi)皮損傷，改善血管內(nèi)皮功能[17]。

該研究存在一些不足：（1）該研究是單中心橫斷面研究；（2）該研究樣本量相對較少，對于血清Irisin與Ba-PWV及踝臂指數(shù)的關(guān)系仍需大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證。

總之，該研究發(fā)現(xiàn)血清Irisin濃度與Ba-PWV及踝臂指數(shù)之間存在相關(guān)性，提示血清Irisin濃度可能與大動(dòng)脈硬化及外周動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)，可能成為機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化疾病研究的新的生物標(biāo)記物。

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