小劑量阿司匹林對(duì)老年人血小板聚集率的影響和短期安全性評(píng)估：一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究

陳夏歡，劉梅林，秦名芳，孫艷梅，田濤，李金巧，張清潭，李軍，毛擁軍，賈治生，方之勇，呂志平，崔連奇，高春惠，王麗娜，惠永明，單培彥，陳小平，銀鵬飛

心腦血管疾病是我國(guó)人群致死、致殘的首要原因，臨床研究表明阿司匹林顯著降低心血管事件發(fā)生率[1]，但同時(shí)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，阿司匹林相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隨劑量及增齡而增加[2]。近年來(lái)，指南推薦使用小劑量阿司匹林防治心血管病[1,3]。我國(guó)阿司匹林的使用劑量源于歐美研究結(jié)果，缺乏國(guó)人臨床研究數(shù)據(jù)。因此，探索我國(guó)老年人群使用阿司匹林的合理治療劑量及安全性具有重要臨床意義。此外，匯總分析顯示阿司匹林的不良反應(yīng)與劑量、劑型相關(guān)[4]，目前尚缺乏相關(guān)的臨床試驗(yàn)研究。本研究旨在評(píng)估我國(guó)老年人使用不同劑量、不同劑型阿司匹林的療效及短期安全性。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì)及組織

本研究為開(kāi)放式多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，獲組長(zhǎng)單位北京大學(xué)第一醫(yī)院及參研單位的臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。委托北京康派特醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司作為第三方項(xiàng)目組織管理單位。

1.2 研究對(duì)象

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在阿司匹林過(guò)敏或禁忌，以及明確出血風(fēng)險(xiǎn)患者；（2）血小板計(jì)數(shù)＜80×109/L；（3）服用其他非甾體類抗炎藥或激素者；（4）不適宜入選的其他人群（如高血壓控制不佳、腫瘤、嚴(yán)重肝腎功能不全者）；（5）合并使用其他抗血小板藥物（如氯吡格雷、西洛他唑、替格瑞洛等）或抗凝藥物（如華法林、達(dá)比加群、利伐沙班等）者；（6）冠狀動(dòng)脈左主干或嚴(yán)重三支血管病變者。

1.3 研究分層與隨機(jī)分組方法

根據(jù)患者入選分組前是否服用阿司匹林劃分為入組前未服用阿司匹林層和入組前已服用阿司匹林層，將兩層患者分別按獨(dú)立隨機(jī)表隨機(jī)分配到阿司匹林腸溶緩釋片（介寧?，山東新華制藥股份有限公司）50 mg/d組（A組）、阿司匹林腸溶緩釋片（介寧?，山東新華制藥股份有限公司）100 mg/d組（B組）和阿司匹林腸溶片（拜阿司匹靈?，拜耳醫(yī)藥保健有限公司）100 mg/d組（C組）。

1.4 病例資料收集

收集患者身高、體重、心血管疾病危險(xiǎn)因素、疾病診斷、聯(lián)合用藥及血常規(guī)、肝腎功能、血脂、血糖、血尿酸、尿常規(guī)、便常規(guī)及便潛血（免疫法+化學(xué)法）等資料。

1.5 血小板聚集率檢測(cè)

統(tǒng)一使用LBY-NJ4型血小板聚集儀（北京泰利康信科技有限公司），檢測(cè)花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率（AA-induced platelet aggregation, AA-Ag）?；颊呖崭怪辽? h，取靜脈血3 ml于枸櫞酸鈉抗凝管中。離心制備富含血小板血漿（200 ×g 離心10 min）和乏血小板血漿（2 000 × g 離心10 min），將富含血小板血漿中加入0.5 mg/ml花生四烯酸，采用光學(xué)比濁法檢測(cè)最大AA-Ag，在采血后2 h內(nèi)完成檢測(cè)[6]。

1.6 隨訪時(shí)間和觀察指標(biāo)

隨訪28天，于入組時(shí)及入組后第（14±3）天檢測(cè) AA-Ag，入組后第（14±3）天和第（28±3）天記錄心血管事件、出血事件以及胃腸道不良反應(yīng)等情況，并復(fù)查尿、便常規(guī)及雙法便潛血。心血管事件包括心血管死亡、心肌梗死及缺血性腦卒中；出血事件包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、消化道出血、泌尿系出血、咯血、痰中帶血、鼻出血、牙齦出血、結(jié)膜出血及皮膚瘀斑/紫癜/出血點(diǎn)。出血嚴(yán)重程度進(jìn)一步根據(jù)出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)（BARC）分型[7]分為1～5型。胃腸道不良反應(yīng)包括腹痛、腹瀉、惡心或嘔吐、反酸/燒心、腹部不適及便秘。研究整體流程見(jiàn)圖1。

圖1 研究整體流程

1.7 質(zhì)量控制

本研究各協(xié)作單位主要科研人員由北京大學(xué)第一醫(yī)院和第三方項(xiàng)目組織管理單位北京康派特醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司集中培訓(xùn)，執(zhí)行統(tǒng)一試驗(yàn)方案，使用統(tǒng)一病例觀察表格規(guī)范化填寫，專人負(fù)責(zé)審核與復(fù)核。定期錄入數(shù)據(jù)，隨時(shí)監(jiān)測(cè)審核質(zhì)控，最終所有數(shù)據(jù)經(jīng)專家組審核確認(rèn)。統(tǒng)一配備LBY-NJ4型血小板聚集儀和試劑，安排技術(shù)人員進(jìn)行儀器配置、校準(zhǔn)和調(diào)試，由北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科制定標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)規(guī)程，對(duì)操作人員進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，保證各中心檢測(cè)指標(biāo)不同時(shí)間的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

由第三方哈爾濱康賽思醫(yī)藥科技開(kāi)發(fā)有限公司采用SAS 9.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有符合研究方案，依從性好，研究期間未服用禁止藥物，完成所有隨訪內(nèi)容的病例納入符合方案集，進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)所有經(jīng)隨機(jī)化分組，至少接受一次治療，且具有用藥后安全性評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的病例，納入安全性分析集，對(duì)安全性指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述和分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，三組間比較使用單因素方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以Med（Q1，Q3）表示，三組間比較使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以樣本量（%）表示，使用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行組間比較；三組間檢驗(yàn)后組間兩兩比較采用Bonferroni法。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

由此可知，研究區(qū)地下水一旦被污染，以現(xiàn)有水力條件仍難以控制。根據(jù)模擬結(jié)果和研究分析，提出以下幾點(diǎn)建議：

2 結(jié)果

2.1 受試者納入情況（表1）

本研究共納入1 194例受試者，每組398例。其中，入組前未服用阿司匹林層594例，已服用阿司匹林層600例。在研究過(guò)程中脫落77例、違反研究方案（除脫落外）100例。最終1 127例受試者完成隨訪，1 017例受試者進(jìn)入符合方案集，1 160例受試者進(jìn)入安全性分析集。

表1 受試者納入情況[例（%）]

2.2 符合方案集患者各組療效比較結(jié)果

2.2.1 三組受試者臨床基線資料（表2）

進(jìn)入符合方案集的1 017例三組受試者的臨床基線資料具有良好可比性，三組間比較沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 1 017例符合方案集中的三組受試者臨床基線資料

2.2.2 不同劑量和劑型阿司匹林對(duì)血小板聚集率的影響

在符合方案集受試者人群中，經(jīng)過(guò)阿司匹林平均治療14天后，A組、B組和C組AA-Ag均數(shù)分別為（11.53±16.77）%、（8.83±12.02）%和（8.77±11.59）%，中位數(shù)分別為6.65（4.03，10.84）%、5.89（3.22，10.03）% 和 6.00（3.68，10.09）%，相比差異無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2.3 符合方案集入組前未服用阿司匹林層各組血小板聚集率比較（表3）

1 194例受試者中有594例入組前未服用阿司匹林，其中483例進(jìn)入符合方案集。三組基線AA-Ag中位數(shù)分別為 83.57（75.03，90.03）%、79.06（67.19，87.75）% 和 81.15（69.75，87.80）%。三組基線AA-Ag差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），組間兩兩比較顯示，A組與B組存在顯著差異（P＜ 0.05），A組與C組、B組與C組無(wú)明顯差異（P均＞ 0.05）。平均服藥14天后，三組AA-Ag明顯下降，各組下降幅度以及治療后AA-Ag差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后三組AA-Ag中位數(shù)分別為 6.75（4.08，11.84）%、6.00（3.41，10.30）%和5.72（3.78，10.83）%。

表3 符合方案集483例入組前未服用阿司匹林層各組受試者血小板聚集率（%，±s）

2.2.4 符合方案集入組前已服用阿司匹林層各組血小板聚集率比較（表4）

1 194例受試者中有600例在試驗(yàn)前服用阿司匹林7天以上，平均劑量在A組為90.33 mg/d，B組為94.35 mg/d，C組為95.66 mg/d，最終534例進(jìn)入符合方案集。納入符合方案集的三組患者其基線AA-Ag差異和服藥14天后差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）；三組基線AA-Ag中位數(shù)分別為6.70（4.20，11.73） %、7.00（4.21，13.01）%和6.93（4.10，12.78）%，平均服藥14天后AA-Ag中位數(shù)分別為6.60（3.96，10.10）%、5.87（2.99，9.38）%和6.35（3.64，9.95）%。

表4 符合方案集534例入組前已服用阿司匹林層各組受試者血小板聚集率（%，±s）

2.3 阿司匹林治療的短期安全性（表5）

共有1 160例受試者進(jìn)入安全性分析集。隨訪28天，未發(fā)生心血管事件及大出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。三組不良反應(yīng)主要為輕微出血及胃腸道不適癥狀，其他不良反應(yīng)包括渾身瘙癢、尿紅細(xì)胞升高和尿酸升高。三組不良反應(yīng)發(fā)生情況分別為15例15例次（3.87%）、13例13例次（3.36%）和26例31例次（7.95%），C組高于A組和B組（P＜0.05）。三組輕微出血事件分別為3.09%、2.33%和6.23%，C組高于A組和B組（P＜0.05）。

表5 1 160例安全性分析集各組受試者不良反應(yīng)發(fā)生情況[例（%）]

3 討論

阿司匹林是廣泛用于心腦血管病防治的抗血小板藥物，而老年人服用阿司匹林后出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，如何平衡老年人心血管獲益以及出血風(fēng)險(xiǎn)，合理使用阿司匹林是臨床應(yīng)充分考慮的問(wèn)題。研究顯示，阿司匹林的劑量和劑型可能影響療效和安全性[4]。既往的藥理研究顯示，每天服用阿司匹林 20～40 mg，6～12天可使 92%～95% 的環(huán)氧合酶失活[8]，有效抑制血栓素A2的生成。由于血小板沒(méi)有細(xì)胞核不能重新生成環(huán)氧合酶，阿司匹林對(duì)血小板發(fā)揮永久性的抑制作用。血小板的壽命7～14天，每天約有10%重新進(jìn)入循環(huán)池，在阿司匹林充分抑制血小板環(huán)氧合酶活性后，每天服用很低劑量即能發(fā)揮抑制血小板聚集的作用。

光學(xué)比濁法檢測(cè)的AA-Ag是經(jīng)典的血小板功能評(píng)估方法，是反映阿司匹林療效的敏感指標(biāo)，為檢測(cè)血小板聚集功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”，且價(jià)格低廉，與臨床事件相關(guān)性好，但血樣處理及檢測(cè)過(guò)程干擾因素多，易導(dǎo)致檢測(cè)數(shù)據(jù)的波動(dòng)，影響檢測(cè)數(shù)值可靠性[9]。北京大學(xué)第一醫(yī)院檢驗(yàn)科開(kāi)展光學(xué)比濁法檢測(cè)AA-Ag十余年，進(jìn)行了相關(guān)研究并建立了標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程[6]，經(jīng)臨床長(zhǎng)期使用確認(rèn)檢測(cè)數(shù)據(jù)穩(wěn)定、方法可靠。因此，本研究采用北京大學(xué)第一醫(yī)院的標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)流程，對(duì)參研單位的相關(guān)人員進(jìn)行了規(guī)范化培訓(xùn)及質(zhì)控，確保了檢測(cè)指標(biāo)的穩(wěn)定性及可靠性。本研究顯示，入組前未服用阿司匹林層的三組受試者基線血小板聚集率中位數(shù)分別為83.57%、79.06%和81.15%，服阿司匹林后AA-Ag明顯下降，中位數(shù)分別為6.75%、6.00%和5.72%，提示阿司匹林50 mg、100 mg均明顯抑制血小板聚集。入組前已服用阿司匹林層的三組受試者基線AA-Ag中位數(shù)分別為6.70%、7.00%和6.93%，重新分組調(diào)整阿司匹林劑量及劑型后AA-Ag中位數(shù)分別為6.60%、5.87%和6.35%，進(jìn)一步證明50 mg、100 mg不同劑型的阿司匹林具有抑制血小板聚集的作用。

臨床研究證實(shí)低劑量阿司匹林可預(yù)防心腦血管事件。國(guó)內(nèi)外缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）指南推薦阿司匹林用于二級(jí)預(yù)防的最小劑量為50 mg/d[10,11]。抗栓試驗(yàn)協(xié)作組（ATTC）薈萃分析顯示，阿司匹林＜75 mg/d與≥75 mg/d預(yù)防心腦血管事件的療效相似[12]，但阿司匹林＜75 mg/d的研究很少，確切療效需要更多證據(jù)支持。美國(guó)女性健康研究入選39 876例健康女性，隨機(jī)服用阿司匹林100 mg，隔日或安慰劑治療，顯示阿司匹林分別降低卒中和TIA風(fēng)險(xiǎn)17%和22%，但嚴(yán)重胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)增加40%[13]；年齡≥65歲女性亞組分析顯示阿司匹林降低主要心血管事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)3.11%，增加嚴(yán)重出血事件的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)1.66%[14]。多項(xiàng)大型臨床研究顯示，阿司匹林的出血風(fēng)險(xiǎn)與劑量存在量效關(guān)系[2,15]。此外，增齡是服用阿司匹林出血的危險(xiǎn)因素[16]。我們課題組既往研究顯示[17]，年齡≥80歲高出血風(fēng)險(xiǎn)的老年患者將阿司匹林由100 mg/d更換至40 mg/d后仍可明顯抑制AA-Ag，而不良反應(yīng)減少，提示更低劑量的阿司匹林可減少出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)。

本研究中阿司匹林的整體安全性良好，短期不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕微出血以及胃腸道不適癥狀，無(wú)心血管事件及大出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，阿司匹林腸溶緩釋劑型50 mg/d與100 mg/d的不良反應(yīng)相似，相關(guān)的輕微出血發(fā)生率分別為3.09%和2.33%，低于腸溶阿司匹林100 mg/d的6.23%。阿司匹林腸溶緩釋劑型50 mg/d和100 mg/d的不良反應(yīng)均低于腸溶阿司匹林100 mg/d，提示阿司匹林腸溶緩釋劑型兼具療效和安全性的優(yōu)勢(shì)。因此，推測(cè)腸溶緩釋劑型比腸溶劑型釋放及吸收更平穩(wěn)，有利于降低出血及胃腸道不適等不良反應(yīng)。

日本老年人群阿司匹林一級(jí)預(yù)防研究（JPPP）入選了年齡60～85歲合并動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素的老年患者14 464例，隨機(jī)分為腸溶阿司匹林100 mg/d組和安慰劑組，中位隨訪時(shí)間5年，研究顯示阿司匹林明顯降低非致死性心肌梗死和TIA事件風(fēng)險(xiǎn)，而出血事件（主要是顱外出血事件）抵消了獲益，未能降低主要終點(diǎn)事件[18]，提示老年人群一級(jí)預(yù)防服用腸溶阿司匹林100 mg/d導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)抵消了心血管獲益，并不能使其絕對(duì)獲益。我們的研究證實(shí)腸溶緩釋阿司匹林50 mg/d可有效抑制AA-Ag，提示有必要進(jìn)行長(zhǎng)期使用腸溶緩釋阿司匹林50 mg/d預(yù)防心血管事件和安全性研究，探討更適合用于老年患者的劑量和劑型。結(jié)合既往研究，建議老年患者使用阿司匹林的劑量應(yīng)個(gè)體化，對(duì)于高出血風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體應(yīng)慎用阿司匹林進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，必要時(shí)應(yīng)使用低于75 mg/d并監(jiān)測(cè)出血傾向和AA-Ag等指導(dǎo)調(diào)整劑量。

局限性：本研究在于僅觀察了老年人群使用阿司匹林對(duì)AA-Ag的影響和短期不良反應(yīng)，盡管光學(xué)比濁法檢測(cè)的AA-Ag是反映血小板功能的經(jīng)典指標(biāo)，但由于體內(nèi)血小板功能復(fù)雜，影響因素多，AA-Ag的變化是否能完全反映阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用有待更多研究證實(shí)。因此，尚需進(jìn)行大規(guī)模臨床研究評(píng)估長(zhǎng)期服用阿司匹林50 mg/d的心血管獲益和安全性。

結(jié)論：服用阿司匹林50 mg/d、100 mg/d均可明顯抑制AA-Ag，與腸溶阿司匹林100 mg比較，腸溶緩釋阿司匹林50 mg、100 mg進(jìn)一步減少短期輕微出血及胃腸道不適等不良反應(yīng)。這提示腸溶緩釋劑型具有更好的短期安全性，但長(zhǎng)期獲益和安全性尚需大規(guī)模臨床研究證據(jù)。

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