李榮平 陳 琥 谷曉晶 王 飆 居艷娟 魏 俊 郭迪斌

（贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，贛州 341000）

強直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis,AS) 是好發(fā)于青年男性、以中軸關(guān)節(jié)受累為主要表現(xiàn)的慢性進展性炎癥疾病，可導致軀體功能喪失和殘疾。傳統(tǒng)的改善病情的抗風濕藥 (disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs) 效果差、起效慢[1]。生物制劑的出現(xiàn)讓AS病人的病情得到明顯緩解，其中腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)抑制劑使用最廣泛[2]。但近期臨床發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑仍未能完全阻止AS病人關(guān)節(jié)的影像學損害，發(fā)現(xiàn)非甾體消炎藥 (non-steroid antiinf l ammatory drugs,NSAIDs) 聯(lián)合TNF-α抑制劑治療難治性AS起效更快，病情緩解更明顯[3,4]。美洛昔康是一種NSAIDs，廣泛用于治療AS，但許多病人效果欠佳。新的環(huán)氧化酶2 (cydooxygenase-2,COX-2) 高選擇性抑制劑依托考昔，療效更顯著[5,6]。本文研究依托考昔與美洛昔康分別聯(lián)合國產(chǎn)TNF-α抑制劑益賽普及抗風濕藥治療AS的療效比較，旨在為AS病人尋求療效更顯著的藥物聯(lián)合治療方案。

方 法

1.一般資料

本研究病人均知情同意并經(jīng)我院倫理委員會批準。選擇我科2013年1月至2016年12月住院部及門診診治的AS病人68例，年齡16～36歲，男性58例，女性10例，平均(21±1.6)歲。

納入標準：符合1984年修訂的紐約AS診斷標準[7]，并在AS活動期，即強直性脊柱炎疾病活動指數(shù) (bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI) ≥4 cm， 采用視覺模擬評分法(visual analogue scale,VAS)評分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差，脊柱痛評分≥4 cm采用VAS評分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差。

排除標準：曾接受過DMARDs藥物的治療，脊柱已完全強直病人；曾接受過其他生物制劑治療；病毒性肝炎病人；有結(jié)核病史或活動性結(jié)核病人；曾有胃部不良反應病史及其他心肺肝腎等臟器病史。

2.方法

病人隨機分為依托考昔聯(lián)合益賽普及抗風濕藥治療組（依托考昔組）34例，男31例，女3例；美洛昔康聯(lián)合益賽普及抗風濕藥治療組（美洛昔康組）34例，男29例，女5例。兩組病人性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞ 0.05)。所有病人均予益賽普+ DMARDs藥物治療：益賽普（重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體一抗體融合蛋白注射劑，中信國健藥業(yè)有限公司） 25 mg，皮下注射，2次/周+口服甲氨蝶呤（上海信宜藥業(yè)有限公司）10 mg，1次/周 + 柳氮磺吡啶腸溶片（上海信宜藥業(yè)有限公司）1.0 g，2次/日；依托考昔組在以上治療基礎上加依托考昔（安康信，由Frosst Iberica SA西班牙生產(chǎn)） 60 mg，口服，1次/日（半劑量），而美洛昔康組則加美洛昔康 （江蘇揚子江藥業(yè)集團有限公司） 15 mg，口服，1次/日（每日最大劑量），在第0、2、6、12周4個時間點對兩組病人進行臨床及實驗室項目觀察。

3.療效評價

由受培訓的?？漆t(yī)生對病人進行療效評價，本研究為單盲實驗。療效評價指標包括：BASDAI，強直性脊柱炎功能指數(shù) (bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)，均采用VAS評分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差)，病人總體評分（采用VAS評分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差），晨僵 (min)，脊柱痛 （夜間背痛和總體背痛），在所有病人用藥后0、2、6、12周記錄以上指標，并同時記錄臨床實驗室指標超敏C反應蛋白 (hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)，正常值 ＜ 0.3 mg/dl，血沉 （正常0～20 mm/h）。

4.統(tǒng)計學處理

采用SPSS 18.0軟件進行統(tǒng)計學分析，各項觀測指標計量資料用均數(shù)±標準差(±SD)表示，兩樣本均數(shù)的比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用卡方X2檢驗，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

所有病人均完成了12周治療，無脫落。從表1、2中發(fā)現(xiàn)，兩組病人分別聯(lián)合治療2周時依托考昔組七項監(jiān)測指標較同組治療前均有顯著下降，其中BASDAI、BASFI、脊柱痛和hs-CRP顯著低于美洛昔康組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜ 0.05，見表1)，而美洛昔康組BASFI、晨僵、血沉與同組治療前比較無明顯差異，其余4項較治療前比較有顯著降低，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜ 0.05)。6、12周時兩組病人7項指標較同組治療前均有顯著下降(P＜ 0.001)，6周時依托考昔組中除血沉外其余6項指標與美洛昔康組比較均有下降(P＜ 0.05)，12周時依托考昔組中BASFI、病人總體評分、晨僵、脊柱痛指標均顯著低于美洛昔康組 (P＜ 0.05，見表2)。

討 論

AS多發(fā)于青年男性，主要累及中軸關(guān)節(jié)，也可累及外周關(guān)節(jié)及內(nèi)臟，當累及外周關(guān)節(jié)時極易致殘。甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶腸溶片是治療AS經(jīng)典的DMARDs聯(lián)合治療方案，但以往經(jīng)驗均認為該方案起效慢，療效欠佳[8]。NSAIDs藥物美洛昔康治療AS起效快于DMARDs，曾作為治療AS的一線藥物，但仍不能阻斷病情的進展[9]。而近年來新型COX-2高選擇性抑制劑依托考昔的出現(xiàn)給AS病人帶來更好的選擇。生物制劑TNF-α抑制劑的出現(xiàn)使AS病情緩解得到明顯改善。TNF-α抑制劑可競爭性地與血中TNF-α結(jié)合，阻斷它和細胞表面受體結(jié)合，降低其活性。國產(chǎn)TNF-α抑制劑益賽普價格相對低，療效顯著[10]。TNF-α抑制劑+傳統(tǒng)DMARDs的方案被更多推薦于病人，而NSAIDs的重視度降低。近期研究發(fā)現(xiàn)TNF-α抑制劑仍未能完全阻止病人的影像學破壞，NSAIDs聯(lián)合生物制劑治療AS起效更快，療效更好，因此AS用藥仍存在很多值得探討之處。

表1 兩組病人治療后BASDAI、BASFI、病人總體評分比較(n = 34,±SD)

表1 兩組病人治療后BASDAI、BASFI、病人總體評分比較(n = 34,±SD)

與美洛西康組比較 ***P ＜ 0.001，*P ＜ 0.05；與同組治療前比較 ###P ＜ 0.001，#P ＜ 0.05

組別 時間 BASDAI(cm) BASFI(cm) 病人總體評分(cm)依托考昔組治療前 6.64±1.34 5.96±1.23 7.02±1.68治療后2周 4.06±0.84*### 4.08±0.68*### 5.08±1.25###治療后6周 2.04±0.42***### 2.12±0.42*### 2.50±0.62***###治療后12周 1.88±0.43### 1.92±0.32*### 1.96±0.32*###治療前 6.60±1.43 5.63±1.10 6.98±1.66治療后2周 5.48±1.21# 5.08±0.89 6.02±1.13#治療后6周 3.62±0.68### 3.98±0.80### 4.12±0.95###治療后12周 2.38±0.54### 2.86±0.32### 2.94±0.52###美洛昔康組

表2 兩組病人治療后脊柱痛、晨僵、血沉、hs-CRP比較(n = 34,±SD)

表2 兩組病人治療后脊柱痛、晨僵、血沉、hs-CRP比較(n = 34,±SD)

與美洛西康組比較 ***P ＜ 0.001，*P ＜ 0.05；與同組治療前比較 ###P ＜ 0.001，#P ＜ 0.05

組別 時間 晨僵(min) 脊柱痛(cm) 血沉(mm/h) hs-CRP(mg/dl)依托考昔組治療前 55.2±13.2 5.46±1.44 55.6±13.2 9.42±1.83治療后2周 38.6±7.8### 3.12±0.56*### 40.4±7.6# 4.43±0.82*###治療后6周 18.0±5.3*### 2.24±0.42*### 20.5±4.8### 0.96±0.22*###治療后12周 6.6±1.3*### 1.62±0.24*### 12.5±2.3### 0.15±0.06###治療前 55.8±15.5 5.50±1.46 54.5±13.5 9.36±2.18治療后2周 46.4±8.5 4.68±0.88# 46.6±8.2 5.56±1.24###治療后6周 28.2±9.8### 3.46±0.62### 23.2±5.2### 1.88±0.26###治療后12周 15.8±3.8### 2.82±0.52### 14.8±2.6### 0.25±0.08###美洛昔康組

既往研究多為DMARD + NSAIDs，益賽普+DMARDs或益賽普+ NSAIDs聯(lián)合治療AS，對部分AS病人仍存在病情緩解不理想，脊柱關(guān)節(jié)仍存在破壞情況，而益賽普+ DMARDs + NSAIDs聯(lián)合治療AS方案研究少，更缺乏依托考昔聯(lián)合治療AS的療效觀察。本研究觀察對比依托考昔+益賽普+DMARDs與美洛昔康+益賽普+ DMARDs兩種方案治療AS的效果，依托考昔口服半劑量60 mg（每日最大120 mg），而美洛西康口服每日最大劑量15 mg，我們發(fā)現(xiàn)治療2周時依托考昔組七項指標較同組治療前均有顯著下降，其中BASDAI、BASFI、脊柱痛和hs-CRP的好轉(zhuǎn)明顯優(yōu)于美洛昔康組，而美洛昔康組只有BASDAI、病人總體評分、脊柱痛和hs-CRP指標好于治療前，這說明依托考昔組起效時間比美洛昔康組更快，而且病情改善效果更為顯著。雖然6、12周時兩組病人7項指標較同組治療前均有顯著下降，美洛昔康組在改善AS病情方面也起到明顯作用，但6周時依托考昔組中除血沉外其余6項指標與美洛昔康組比較均有下降，12周時 BASFI、病人總體評分、晨僵、脊柱痛指標也顯著低于美洛昔康組，這說明從長期治療效果來看依托考昔組也更優(yōu)于美洛昔康組。

本研究證實新型COX-2高選擇性抑制劑依托考昔聯(lián)合益賽普及DMARDs治療AS的方案效果更佳，這為我們今后治療AS提供更好的選擇。在今后的研究中我們將繼續(xù)觀察依托考昔減量及更長時間使用后病人的病情變化及副作用情況。

參 考 文 獻

[1]高潔生,康志平,彭文峰,等.重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白劑量遞減聯(lián)合改善病情的抗風濕藥治療外周型活動性強直性脊柱炎的臨床評價.中華風濕病學雜志,2010,14:48 ～ 52.

[2]Kiltz U,Sieper J,Braun J.ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis:evaluation of the 2010 update in the German-speaking area.Z Rheumatol,2013,72:71 ～ 80.

[3]Sieper J,Poddubnyy D.New evidence on the management of spondyloarthritis.Nat Rev Rheumatol,2016,12:282 ～ 295.

[4]Van den Berg R,Baraliakos X,Braun J,et al.First update of the current evidence for the management of ankylosing spondylitis with non-pharmacological treatment and non-biologic drugs: a systematic literature review for the ASAS/EULAR management recommendations in ankylosing spondylitis.Rheumatology(Oxford),2012,51:1388 ～ 1396.

[5]Gratacós J,Moreno Martínez-Losa M,Font P,et al.Etoricoxib in ankylosing spondylitis: is there a role for active patients refractory to traditional NSAIDs? Clin Exp Rheumatol,2016,34:94 ～ 99.

[6]邢帥,高延征,高坤,等.非甾體類抗炎藥治療強直性脊柱炎的研究現(xiàn)狀及展望.風濕病與關(guān)節(jié)炎,2015(4):63 ～ 68.

[7]Goie HS,Steven MM,van der Linden SM,et al.Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a comparison of the Rome,New York and modi fi ed New York criteria in patients with a positive clinical history screening test for ankylosing spondylitis.Br J Rheumatol,1985,24:242 ～ 249.

[8]宋書林,蘇敏,張慧芳.柳氮磺吡啶聯(lián)合甲氨喋呤與聯(lián)合沙利度胺治療強直性脊柱炎療效觀察.內(nèi)科急危重雜志,2011,17:373 ～ 374.

[9]張瑾,丁健,吳華香.依托考昔和美洛昔康治療急性痛風的療效和安全性.中華老年醫(yī)學雜志,2012,31:221 ～ 224.

[10]陳慶花,楊永紅,邱悅?cè)?等.益賽普治療強直性脊柱炎有效性和安全性臨床對比研究.中國疼痛醫(yī)學雜志 ,2011(17):760 ～ 761.