新輔助放化療-直腸前切除手術(shù)后重建直腸狹窄的臨床危險(xiǎn)因素分析

黃 韜，鄭宏途，楊立峰，廉 朋

1. 上海市第八人民醫(yī)院普外科，上海 200235；

2. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院大腸外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

3. 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

直腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)上海市流行病學(xué)調(diào)查，2011年直腸癌新發(fā)患者3 089例，其中男性1 778例，發(fā)病率為25.17/10萬(wàn)；女性1 311例，發(fā)病率18.39/10萬(wàn)。局部進(jìn)展期直腸癌因?yàn)槠渥陨淼牟课缓蜕飳W(xué)特點(diǎn)，治療涵蓋放療、化療和手術(shù)等多個(gè)學(xué)科，成為多學(xué)科綜合治療的典范。新輔助放化療在局部進(jìn)展期直腸癌（T3-4N+）患者中的應(yīng)用已經(jīng)成為共識(shí)的治療方案，成為國(guó)際上多部重要臨床指南的推薦標(biāo)準(zhǔn)［1-4］。

肛門(mén)功能的保留是直腸癌外科手術(shù)追求的一個(gè)重要目標(biāo)，也是影響患者生活質(zhì)量和心理生理健康的一個(gè)重要的指標(biāo)。外科技術(shù)和新輔助放化療技術(shù)的結(jié)合能夠?yàn)榇颂峁┠[瘤學(xué)和功能學(xué)的保證。但是在臨床實(shí)踐中，獲得良好療效的同時(shí)，也不可避免地會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為吻合口瘺危險(xiǎn)的增加和重建直腸扭曲和狹窄等。

本研究以在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院和上海市第八人民醫(yī)院接受新輔助放化療聯(lián)合直腸前切除手術(shù)的患者為研究對(duì)象，回顧性分析重建直腸扭曲狹窄的發(fā)生率，旨在確認(rèn)相關(guān)危險(xiǎn)因素，探討臨床的解決措施。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)庫(kù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院結(jié)直腸癌數(shù)據(jù)庫(kù)和放療臨床登記數(shù)據(jù)庫(kù)（2006—2016年）。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：① 接受新輔助放化療聯(lián)合直腸前切除術(shù)的直腸癌患者；② 術(shù)前MRI分期證實(shí)為局部進(jìn)展期（T3-4N+）；③ 腫瘤下緣距肛緣小于等于12 cm。

1.3 統(tǒng)計(jì)參數(shù)

患者性別、年齡、術(shù)前MRI分期（T分期和N分期）、等待期化療方案、放療劑量和分割方式、手術(shù)方式、手術(shù)性質(zhì)、保護(hù)性/挽救性造口、吻合口瘺、吻合口瘺處理、術(shù)后病理分期（T分期和N分期）、TRG評(píng)分、重建腸道狹窄

分級(jí)、狹窄后處理、造口還納與否、造口未還納原因、造口還納并發(fā)癥以及醫(yī)療費(fèi)用等。

1.4 重建腸道狹窄分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

重建腸道狹窄分級(jí)依據(jù)腸鏡檢查為標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ度腸鏡順利通過(guò)，Ⅱ度腸鏡勉強(qiáng)通過(guò)，Ⅲ度腸鏡通過(guò)困難或經(jīng)球囊擴(kuò)張后方可通過(guò)，Ⅳ度腸鏡無(wú)法通過(guò)。其中Ⅰ度與Ⅱ度合稱為無(wú)狹窄或輕度狹窄，Ⅲ度與Ⅳ度合稱為重度狹窄。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用卡方檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

自2006年8月—2016年12月總計(jì)269例局部進(jìn)展期直腸癌患者接受了新輔助放化療-直腸前切除術(shù)的治療方案。患者中位年齡54.6歲，其中男性患者182例，女性患者87例。

術(shù)前MRI分期：T2期為8例，T3期為239例，T4期為22例；N0期為10例，N1期為108例，N2期為151例。所有患者均接受了新輔助放療，其中常規(guī)分割（5 000 cGy/25次）264例，短程放療（2 500 cGy/5次）5例；放療期間應(yīng)用卡培他濱增敏，等待期分別選擇卡培他濱單藥、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑或者卡培他濱聯(lián)合伊立替康方案化療。256例（95.2%）患者接受了根治術(shù)，僅13例因?yàn)楹喜⑦h(yuǎn)隔臟器轉(zhuǎn)移，接受了局部R0切除的姑息性手術(shù)。開(kāi)放手術(shù)192例，腹腔鏡手術(shù)77例。53.5%的患者接受了保護(hù)性造口?？傮w吻合口瘺的發(fā)生率為10.8%（表1）。

絕大部分患者術(shù)后病理檢查提示具有良好的新輔助放化療有效率，病理完全緩解（pathological complete response，pCR）56例（20.8%）；近乎病理完全緩解（almost pCR）42例，部分緩解（partial response，PR）121例，有效率達(dá)81.4%。僅有8例患者治療期間出現(xiàn)局部進(jìn)展，但最終仍然獲得了根治性手術(shù)切除。

接受吻合口近端造瘺患者共143例。在造口時(shí)機(jī)選擇上，保護(hù)性造瘺139例（97.2%），治療性/挽救性造瘺4例；造瘺部位選擇上，回腸131例（91.6%），橫結(jié)腸12例（8.4%），4例挽救性/治療性造瘺均選擇了橫結(jié)腸造瘺（表2）。

表 2 造瘺相關(guān)信息Tab. 2 Data of stoma

發(fā)生吻合口瘺的患者共29例，發(fā)生率為10.8%。其中開(kāi)放手術(shù)為10.9%，腹腔鏡手術(shù)為10.3%。保護(hù)性造瘺組吻合口瘺發(fā)生率為10.4%，而非造瘺組為11.1%。接受保護(hù)性造瘺在新輔助放化療直腸癌患者中未能顯著降低吻合口瘺的發(fā)生率（P=0.870）。

在吻合口瘺的處理方式方面，絕大多數(shù)接受了保守治療（79.3%），主要為雙套管沖洗引流18例，另外有5例無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，為腸鏡復(fù)查發(fā)現(xiàn)的亞臨床瘺，無(wú)需臨床處理。6例患者因?yàn)楹喜⒕植扛鼓ぱ?，接受了手術(shù)治療，其中4例選擇了橫結(jié)腸造瘺（表3）。

表 3 吻合口瘺的相關(guān)因素分析Tab. 3 Information of anastomatic leakage

重建腸道狹窄分級(jí)依據(jù)腸鏡檢查為標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ度腸鏡順利通過(guò)，Ⅱ度腸鏡勉強(qiáng)通過(guò)，Ⅲ度腸鏡通過(guò)困難或經(jīng)球囊擴(kuò)張后通過(guò)，Ⅳ度腸鏡無(wú)法通過(guò)。其中Ⅰ度與Ⅱ度合稱為無(wú)或輕度狹窄，Ⅲ度與Ⅳ度合稱為重度狹窄。

重度狹窄比例達(dá)32.7%，共計(jì)88人次。相關(guān)因素分析提示手術(shù)方式、吻合口瘺以及保護(hù)性造口為重建直腸狹窄扭曲的主要相關(guān)因素。其他因素包括術(shù)前T分期接近臨界值及N分期、化療方案、造瘺方式、TRG評(píng)分以及療效分類等（表4）。

表 4 狹窄相關(guān)危險(xiǎn)因素分析Tab. 4 Risk analysis of stenosis

術(shù)后隨訪達(dá)到1年以上。38例患者術(shù)后未能還納，原因包括狹窄29例、腫瘤進(jìn)展9例。另有2例因?yàn)榭謶质中g(shù)而放棄還納機(jī)會(huì)。還納手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率為28.2%，主要包括腸梗阻8例、腸瘺1例、切口感染20例。還納后，腸鏡檢查提示重度狹窄扭曲的患者達(dá)到48例，其中7例接受了二次手術(shù)造瘺，其余患者選擇了保守的治療方式（表5）。

表 5 還納手術(shù)相關(guān)信息Tab. 5 Information of restoration of stoma

3 討 論

直腸癌治療模式是以手術(shù)為中心，聯(lián)合化療和放療的多學(xué)科綜合治療的典范。中低位（距肛門(mén)距離小于12 cm）局部進(jìn)展期直腸癌（T3-4N+）患者接受術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合外科手術(shù)已成為規(guī)范治療方式［1-5］。新輔助放化療具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)，主要體現(xiàn)在：腫瘤降期，提高手術(shù)R0切除率；pCR保證患者獲得長(zhǎng)期生存機(jī)會(huì)；腫瘤臨床完全緩解（clinical complete response，cCR），避免手術(shù)創(chuàng)傷，盡可能地保留肛門(mén)功能；避免術(shù)中及術(shù)后的醫(yī)源性播散；殺滅亞臨床微轉(zhuǎn)移病灶；準(zhǔn)確的體內(nèi)藥敏試驗(yàn)，有助于術(shù)后治療藥物的篩選；通過(guò)病理學(xué)腫瘤退縮評(píng)分（tumor regression grade，TRG），判斷藥物療效和進(jìn)行預(yù)后分析［5］。

新輔助放化療在肛門(mén)功能保留方面也具有重要臨床意義，主要體現(xiàn)在兩個(gè)方面：① 腫瘤達(dá)到cCR，選擇“watch and wait”策略。部分患者獲得了腫瘤學(xué)根治效果，避免了外科手術(shù)創(chuàng)傷，保留了肛門(mén)功能。這是最為理想的方案，目前臨床操作難點(diǎn)在于：腫瘤對(duì)于治療是否敏感，畢竟只有20%～30%的患者能夠最終獲得pCR［6-7］；缺乏準(zhǔn)確的評(píng)估手段，cCR無(wú)法準(zhǔn)確地轉(zhuǎn)化為pCR，甚至盡管融合了肛門(mén)指檢、MRI和腔內(nèi)超聲技術(shù)，準(zhǔn)確率仍然在50%以下。② 獲得腫瘤良好的降期和退縮，增加了腫瘤下緣距離肛門(mén)的距離，從而使得保留肛門(mén)成為可能。臨床上存在著以下幾方面的擔(dān)憂：腫瘤是否為連續(xù)性退縮，保留的遠(yuǎn)端腸管是否仍有腫瘤殘留，是否增加吻合口復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；放療導(dǎo)致的水腫和瘢痕化是否增加外科風(fēng)險(xiǎn)，特別是吻合口瘺危險(xiǎn)；放療后瘢痕增生和纖維化導(dǎo)致吻合口狹窄，以及肛門(mén)功能減退；放射性直腸炎復(fù)合直腸前切除綜合征對(duì)于生活質(zhì)量的影響。

放療導(dǎo)致吻合口瘺風(fēng)險(xiǎn)增加已經(jīng)達(dá)成共識(shí)［8-13］，本研究中放療后吻合口瘺發(fā)生率為10.8%，同期復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)中，距肛門(mén)12 cm以下非新輔助放化療患者，前切除術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生率為9%（338/3 749）。其原因主要是局部組織的水腫和腸壁纖維化，導(dǎo)致吻合口愈合能力減弱；放療后周圍組織瘢痕形成，導(dǎo)致血供減少，局部乏氧，愈合能力減退；放療后水腫和瘢痕形成對(duì)于外科操作的影響，降低局部解剖的精準(zhǔn)性等。本研究的患者在新輔助放化療后接受直腸前切除手術(shù)，避免了上述放療不利因素，從而能夠更加準(zhǔn)確地評(píng)判保護(hù)性造瘺在這一患者群體中的臨床意義。本研究保護(hù)性造瘺組吻合口瘺發(fā)生率為10.4%，而對(duì)照組為11.1%。接受保護(hù)性造瘺吻合口瘺的發(fā)生率沒(méi)有顯著降低（P=0.870）。據(jù)此推斷，保護(hù)性造瘺的作用并不體現(xiàn)在降低吻合口瘺發(fā)生率方面，而主要體現(xiàn)在降低吻合口瘺發(fā)生后的臨床風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制主要包括：通過(guò)糞便的斷流，減少漏出糞水的量，降低污染程度，避免進(jìn)展成彌漫性腹膜炎和感染性休克；減輕臨床吻合口瘺的嚴(yán)重程度，增加沖洗引流等保守治療的成功率；將一些輕度的臨床吻合口瘺轉(zhuǎn)化為亞臨床瘺，本研究中5例經(jīng)腸鏡發(fā)現(xiàn)的亞臨床瘺主要集中在保護(hù)性造瘺組。

吻合口狹窄是新輔助放化療另一個(gè)嚴(yán)重的臨床不良反應(yīng)［14-15］。本研究中，重度狹窄的發(fā)生率達(dá)到了32.7%。通過(guò)對(duì)部分患者進(jìn)行CT三維重建、造影檢查以及肛門(mén)指診等分析，發(fā)現(xiàn)臨床所描述的狹窄并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的腸腔直徑的縮窄，而是一個(gè)包括整個(gè)盆腔結(jié)構(gòu)以及重建直腸三維構(gòu)型的扭曲和變形，主要有以下幾個(gè)特點(diǎn)：吻合口遠(yuǎn)端直腸管腔通暢；吻合環(huán)完整、通暢；吻合口近端腸管壓縮變形和扭曲；腸壁外組織的硬化。因此應(yīng)用吻合口直徑來(lái)評(píng)判狹窄并不能得出準(zhǔn)確的符合臨床表現(xiàn)的結(jié)論。本研究采用腸鏡作為分級(jí)診斷工具，以重建直腸的難易程度為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，具有一定的補(bǔ)充作用。

本研究提示，手術(shù)方式、吻合口瘺以及保護(hù)性造口為重建直腸狹窄扭曲的主要相關(guān)因素。因?yàn)楦骨荤R手術(shù)相對(duì)于開(kāi)放手術(shù)更多地選擇了保護(hù)性造口（89.6%vs38.5%），所以聯(lián)合多因素分析可以認(rèn)為手術(shù)方式的分析結(jié)果主要受到了保護(hù)性造口的影響。

吻合口瘺和狹窄存在相關(guān)關(guān)系，主要因?yàn)椋何呛檄h(huán)連續(xù)性受到破壞，肉芽增生導(dǎo)致吻合環(huán)狹窄；吻合口瘺導(dǎo)致局部組織炎性反應(yīng)增生，纖維瘢痕形成，進(jìn)一步導(dǎo)致腸腔壓縮變形。保護(hù)性造口導(dǎo)致狹窄，主要因?yàn)椋簭U用性萎縮導(dǎo)致重建直腸的空虛、攣縮；放療導(dǎo)致的盆腔纖維化和腸壁纖維化使腸壁失去恢復(fù)三維結(jié)構(gòu)的彈性和空間。

本研究中，有多達(dá)40例接受保護(hù)性造瘺的患者在長(zhǎng)達(dá)1年以上未能獲得近端造口的還納，將臨時(shí)性造口轉(zhuǎn)化為永久性造口。雖然保留了肛門(mén)的結(jié)構(gòu)，但是事實(shí)上失去了功能。而且相較于經(jīng)腹會(huì)陰聯(lián)合直腸癌根治術(shù)或者Hartmann術(shù)的乙狀結(jié)腸造瘺，保護(hù)性造瘺選擇的小腸口方式，如果轉(zhuǎn)化為永久性造口，存在著嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)和水分吸收障礙，以及護(hù)理的不便。狹窄是主要的不利因素。雖然針對(duì)狹窄目前有一些有效的臨床干預(yù)措施，例如內(nèi)鏡下切開(kāi)、球囊擴(kuò)張等［16-19］。這些治療方式均是針對(duì)良性狹窄具有較好療效，但沒(méi)有涉及放療后狹窄這一特殊情況。根據(jù)本組研究的結(jié)果，放療后狹窄如前所述，主要由盆腔纖維化壓縮導(dǎo)致，球囊擴(kuò)張等手段很難達(dá)到理想療效。

還納手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為28.2%，主要包括切口感染、腸梗阻和腸瘺；還納后，腸鏡提示重度狹窄扭曲的患者達(dá)到48例，其中7例接受了二次手術(shù)造瘺，其余患者選擇了保守的治療方式。

綜上所述，重建直腸扭曲和狹窄是新輔助放化療后低位保肛手術(shù)亟待解決的一個(gè)棘手問(wèn)題，值得進(jìn)行更深入的研究。

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