低劑量診斷性放療聯(lián)合化療在診治顱內(nèi)生殖細胞腫瘤中的價值

黃立敏，雷 竹，曹 雪，駱 雯，廖加群，吳海霞，楊 潔，邱曉光

1.貴州省人民醫(yī)院腫瘤科，貴州 貴陽 550002；

2.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院放療科，北京 100050

中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)生殖細胞腫瘤是一種少見的惡性腫瘤，其好發(fā)于兒童和青少年，臨床上分為生殖細胞瘤和非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，其中66%～75%是生殖細胞瘤［1-2］。生殖細胞瘤常發(fā)生在松果體區(qū)及鞍區(qū)，如果診斷及時準確、治療合理規(guī)范，患者的10年生存率會超過90%［3-4］。然而因該腫瘤位置深在，毗鄰重要血管和神經(jīng)組織，活檢及手術具有較高的難度和風險，常沒有辦法獲得病理診斷。因此，國內(nèi)外臨床上對高度疑診為原發(fā)生殖細胞瘤的患者，可采用診斷性放療或化療的方法以進一步明確診斷。本文統(tǒng)計了2007年1月—2017年1月，貴州省人民醫(yī)院及首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院治療的患者28例，并著重就低劑量診斷性放療聯(lián)合化療的合理性、安全性及療效作初步探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2007年1月—2017年1月，貴州省人民醫(yī)院及首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院共治療高度懷疑為顱內(nèi)生殖細胞瘤的患者28例，其中男性16例，女性12例，年齡5～29歲，中位年齡14.5歲。11例患者均以顱內(nèi)高壓表現(xiàn)起病，15例患者伴有尿崩癥，18例患者有生長發(fā)育遲緩，7例患者有視力及視野的缺損。病程l周～6個月。血漿和（或）腦脊液人絨毛膜促性腺激素（β-human chorionic gonadotropin，β-HCG）和甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）均為陰性。松果體區(qū)病變16例，T1WI等或稍低信號，T2WI稍高信號，增強掃描8例明顯均勻強化，4例呈不均性強化，瘤周均未見明顯水腫；8例有腦干積水，其中6例鞍區(qū)同時發(fā)生腫瘤（圖1）。單發(fā)鞍區(qū)病變12例，形態(tài)不規(guī)則，邊界清楚。T1WI等或稍低信號，T2WI等或高信號，增強掃描明顯均勻強化8例，不均勻中度強化4例，其內(nèi)可見鈣化。所有患者均為手術和立體定向活檢獲取病理困難或不同意手術者。

圖 1 26歲男性腦部MRI診斷分析Fig. 1 The brain MRI diagnosis of a 26 years old male patient

1.2 治療方法

1.2.1 低劑量診斷性放療

臨床表現(xiàn)和影像學檢查高度懷疑顱內(nèi)生殖細胞瘤的患者首先要進行腫瘤標志物檢查。如AFP及β-HCG均為陰性，則先采用低劑量診斷性放療方案，予以調(diào)強放療（intensitymodulated radiation therapy，IMRT）或三維適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT)。診斷性放療劑量：3.4 Gy/1.7 Gy/2次，在實施診斷性放療前，充分尊重患者和家屬的知情權，并請家屬和患者簽署如拒絕手術協(xié)議書、診斷性治療同意書等知情同意書。經(jīng)低劑量診斷性放療后復查頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）；1例患者為穩(wěn)定（stable disease，SD），立即建議患者手術治療。8例患者影像學診斷結果顯示達完全緩解（complete response，CR），19例患者影像學診斷結果顯示達部分緩解（partial response，PR）。以上27例患者，后再予以順鉑+足葉乙甙（DDP+ⅤP16）方案化療2個周期（圖2）。

圖 2 IMRT后行MRI掃描圖像Fig. 2 MRI diagnosis after IMRT

1.2.2 化療

經(jīng)低劑量診斷性放療后復查MRI，27例患者影像學診斷結果達PR＋CR，再予以足葉乙甙（ⅤP16）與順鉑（DDP）方案化療2個周期（順鉑20 mg/m2，第1～5天，足葉乙甙100 mg/m2，第1～5天，靜脈滴注，每21 d為1個周期），化療前常規(guī)進行血生化、血常規(guī)及心電圖檢查。化療過程注意觀察患者血常規(guī)情況及心、肝、腎功能狀況。第2個周期化療結束后約2周，如患者血常規(guī)及血生化各項指標均正常，立即予患者復查頭顱計算機斷層掃描（computer tomography，CT）或MRI檢查。經(jīng)診斷性放療聯(lián)合化療后仍有1例患者影像學檢查結果顯示未達到CR，建議患者積極手術治療。其中26例患者影像學檢查結果達CR（圖3），隨即予患者按顱內(nèi)生殖細胞瘤行IMRT及3D-CRT治療。

圖 3 化療后MRI掃描圖像Fig 3 MRI diagnosis after chemotherapy

1.2.3 放療

26例患者均行6 MⅤ X射線直線加速器常規(guī)外照射治療，根據(jù)情況選擇：① 局部放療；② 全腦全脊髓+局部加量放療；③ 全腦+局部加量放療（全腦劑量：30.6～36.0 Gy；全脊髓劑量：23.4～36.0 Gy；松果體區(qū)病變總放療劑量小于等于50.4 Gy；鞍區(qū)病變總放療劑量小于等于41.0 Gy；1.8～2.0 Gy/次）。其中局部放療患者5例，全腦全脊髓+局部加量放療11例，全腦+局部加量放療10例。其中重要器官組織限量按照腫瘤放射治療組（radiation therapy oncology group，RTOG）頭頸腫瘤劑量限制標準設定。

2 結 果

經(jīng)低劑量診斷性放療后SD的患者，后手術證實為垂體瘤。28例患者中26例經(jīng)放療聯(lián)合化療后病灶完全消失且均為CR（圖4），其中15例伴尿崩癥的患者在口服藥物醋酸去氧加壓素的共同作用下癥狀均控制良好，7例患者的視力及視野部分及完全恢復。治療結束后每3～6個月定期復查MRI，隨訪時間均超過1年，最長8年，其中隨訪時間超過5年的12例。所有患者生存狀況良好，卡氏健康狀況量表評分（Karnofsky Performance Scale，KPS）大于90分，隨訪期間未見復發(fā)跡象。經(jīng)低劑量診斷性放化療治療后未達到CR患者1例，經(jīng)手術后病理證實為混合性生殖細胞腫瘤。

圖 4 放療后MRI掃描圖像Fig. 4 MRI diagnosis after radiotherapy

3 討 論

近20年來，隨著顯微外科技術、放療技術及化療的進步，顱內(nèi)生殖細胞腫瘤治療的療效得到了顯著提高。其診斷主要依靠臨床癥狀和體征、腫瘤標志物、影像學改變、腦脊液細胞學檢查、組織病理學檢查。病理學診斷對于確定治療方案至關重要，然而因生殖細胞腫瘤好發(fā)部位深在，臨床實際取得病理活檢的患者并不多。在沒有病理診斷的情況下，診斷性治療的準確性高、可操作性強、低風險就顯得尤為重要。本研究旨在探討低劑量診斷性放療聯(lián)合化療在診斷顱內(nèi)生殖細胞腫瘤的準確性及安全性。

目前臨床上多采用診斷性放療來診斷和排除顱內(nèi)生殖細胞瘤，且多數(shù)醫(yī)療機構多采用20.0 Gy的診斷性的放療劑量。我們則運用3.4 Gy/1.7 Gy/2次的診斷性放療，因我們認為患者病灶如果經(jīng)2次放療后未見任何消退，提示其放療敏感性較差，臨床不首先考慮是生殖細胞腫瘤來源，其完全可能為其他腫瘤來源，如垂體瘤、膠質(zhì)瘤、顱咽鼓管瘤等。我們的研究中有1例患者經(jīng)2次診斷性放療后腫瘤無任何改變，提示其后經(jīng)手術證實為垂體瘤。一般放療2次后立即達到CR的患者，極有可能為顱內(nèi)生殖細胞瘤，而放療2次達到PR的患者其可能為顱內(nèi)生殖細胞瘤或非生殖細胞瘤性生殖細胞腫瘤，這時可再進行化療來區(qū)分鑒別。

我們再予患者以2個周期EP方案化療，如果化療后達到完全緩解，臨床考慮為生殖細胞瘤，按生殖細胞瘤積極放療，后經(jīng)長期隨訪診斷為生殖細胞瘤。如果化療后患者仍為部分緩解，我們認為是非生殖細胞瘤，需要進一步手術治療。我們的研究中有1例患者經(jīng)診斷性放療及2次EP方案化療后腫瘤仍為PR，手術后病理證實為混合性生殖細胞腫瘤。

化療在生殖細胞瘤中的地位也逐漸得到了臨床醫(yī)師的肯定，然而單獨使用化療可能會帶來較高的復發(fā)率，而通過化療聯(lián)合放療可以降低放療劑量及縮小放療照射體積，既保證了療效又減輕放療對患者垂體內(nèi)分泌功能的影響［5-8］。通過低劑量診斷性放療加化療，一方面降低了診斷性放療的劑量，患者及家屬的依從性明顯提高，且即使判斷錯誤患者也無需承受放療帶來的嚴重不良反應，尤其對兒童及青少年而言，放療對生長發(fā)育及神經(jīng)系統(tǒng)的影響也應充分考慮。減少劑量能明顯降低判斷錯誤給患者帶來的風險。另一方面，有研究認為化療藥物可以殺滅散在的有種植播散轉移可能的腫瘤細胞，能有效防止腫瘤進一步播散，進一步提高療效。放療聯(lián)合化療較單純放療能延長生殖細胞瘤患者的3年無疾病進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）［9］。

我們加入了2個周期EP方案化療，化療后如果患者為CR，應高度考慮為單純的生殖細胞瘤，再予根治性放療，既保證了療效又減輕了放療的遠期不良反應。如果化療后患者仍達不到CR，則高度考慮其可能為非生殖細胞瘤，這時我們建議患者接受手術治療。而EP方案是生殖細胞瘤使用廣泛、療效肯定、不良反應小的經(jīng)典治療方案［10］。我們的研究中化療的主要不良反應是消化道癥狀及骨髓抑制，經(jīng)臨床觀察或對癥處理患者均在1～2周內(nèi)恢復。

對于化療后CR的患者，我們給予根治性放療，對于4例鞍區(qū)及松果體的雙發(fā)病灶、2例腦脊液中找到腫瘤細胞的患者、5例年齡大于18歲患者均行全腦全脊髓放療。因鞍區(qū)及松果體的雙發(fā)病灶潛在播散的可能較高，應考慮行全腦全脊髓放療。對于年齡大于18歲的患者，我們在充分告知不同照射范圍的利弊后由患者自行選擇。全腦劑量：30.6～36.0 Gy；全脊髓劑量：23.4～36.0 Gy；松果體區(qū)病變放療總劑量小于等于50.4 Gy；鞍區(qū)病變放療總劑量小于等于41.0 Gy；1.8～2.0 Gy/次。對于5例年幼且單發(fā)病灶的患兒，綜合考慮疾病的控制以及不良反應對患兒的影響，應選擇病灶局部放療，松果體區(qū)病變放療總劑量小于等于50.4 Gy；鞍區(qū)病變放療劑量小于41.0 Gy。

綜上所述，顱內(nèi)生殖細胞瘤因位置深在，手術風險高，手術難度大，且對放化療敏感，當患者及家屬無法承受手術及活檢風險，或者受醫(yī)療條件等因素的限制而無法明確病理診斷時，通過綜合患者的臨床特點、腫瘤標志物檢測及影像學特征來初步篩選患者，通過低劑量診斷性放療聯(lián)合化療來驗證，并通過低劑量放療實現(xiàn)對患者的根治。該方法準確性高，簡便易行，有進一步臨床推廣的價值，然而鑒于本研究病例數(shù)較少，還需要更大樣本數(shù)的觀察和更長時間的隨訪。

［參 考 文 獻］

［1］ VILLANO J L, PROPP J M, PORTER K R, et al. Malignant pineal germ-cell tumors: an analysis of cases from three tumor registries［J］. Neuro Oncol, 2008, 10(2): 121-130.

［2］ ECHEVARRIA M E, FANGUSARO J, GOLDMAN S.Pediatric central nervous system germ cell tumors: a review［J］. Oncologist, 2008, 13(6): 690-699.

［3］ CHO J, CHOI J U, KIM D S, et al. Low-dose craniospinal low-dose craniospinal irradiation as a definitive treatment for intracranial germinoma［J］. Radiother Oncol, 2009, 91(1):75-79.

［4］ MAITY A, SHU H K, JANSS A, et al. Craniospinal radiation in the treatment of biopsy-proven intracranial germinomas:twenty-five years' experience in a single center［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 58(4): 1165-1170.

［5］ BALMACEDA C, HELLER G, ROSENBLUM M, et al.Chemotherapy without irradiation: a novel approach for newly diagnosed CNS germ cell tumors: results of an international cooperative trial. The first international central nervous system germ cell tumor study［J］. J Clin Oncol, 1996, 14(11):2908-2915.

［6］ DA SILVA N S, CAPPELLANO A M, DIEZ B, et al. Primary chemotherapy for intracranial germ cell tumors: results of the third international CNS germ cell tumor study［J］. Pediatr Blood Cancer, 2010, 54(3): 377-383.

［7］ LAUGHTON S J, MERCHANT T E, SKLAR C A, et al.Endocrine outcomes for children with embryonal brain tumors after risk-adapted craniospinal and conformal primary-site irradiation and high-dose chemotherapy with stem-cell rescue on the SJMB-96 trial［J］. J Clin Oncol, 2008, 26(7): 1112-1128.

［8］ LLENBERG L, LIU Q, GIOIA G, et al. Neurocognitive status in long-term survivors of childhood CNS malignancies:a report from the childhood cancer survivor study［J］.Neuropsychology, 2009, 23(6): 705-717.

［9］ FU H, GUO X, LI R, et al. Radiotherapy and chemotherapy plus radiation in the treatment of patients with pure intracranial germinoma: a meta-analysis［J］. J Clin Neurosci, 2017, 43: 32-38.

［10］ KOBAYASHI T, YOSHIDA J, ISHIYAMA J, et al.Combination chemotherapy with cisplatin and etoposide for malignant intracranial germ-cell tumors. An experimental and clinical study［J］. J Neuro Surg, 1989, 70(5): 676-681.