基于傾向性評(píng)分匹配法的經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合高強(qiáng)度聚焦超聲治療肝癌的生存情況分析

馬 榮，朱 輝，龔建平

1. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010；

2. 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院海扶中心，重慶 400010

原發(fā)性肝癌是肝臟常見的惡性腫瘤，在全世界癌癥相關(guān)死因中位列第二，在發(fā)展中國(guó)家發(fā)病率最高，但在發(fā)達(dá)國(guó)家中也呈上升趨勢(shì)［1-2］。原發(fā)性肝癌患者早期一般無(wú)明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)常已為中晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，預(yù)后較差［3］。對(duì)于極早期和早期肝癌而言，手術(shù)切除無(wú)疑是首選的治療方案［4］，但對(duì)于已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的中晚期肝癌或其他社會(huì)原因拒絕手術(shù)的患者，則宜進(jìn)行個(gè)體化綜合治療［5］，目前臨床上仍以經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）為主的化療為首選方法，同時(shí)TACE也是非手術(shù)治療原發(fā)性肝癌中運(yùn)用最廣泛的治療方法［6］。高強(qiáng)度聚焦超聲（high intensity-focused ultrasound，HIFU）是一種非侵入性治療實(shí)體腫瘤的新技術(shù)，利用超聲波在體外發(fā)射，并在體內(nèi)靶組織聚焦，焦點(diǎn)區(qū)域形成瞬時(shí)高溫至腫瘤細(xì)胞死亡，它主要通過(guò)焦點(diǎn)處產(chǎn)生的熱效應(yīng)、空化效應(yīng)及機(jī)械效應(yīng)等機(jī)制殺死腫瘤細(xì)胞。體外高強(qiáng)度聚焦超聲是近年來(lái)興起的用于治療原發(fā)性肝癌的一種新型非手術(shù)治療方式，單獨(dú)應(yīng)用即可取得一定治療效果［7-8］，而聯(lián)合HIFU與經(jīng)典非手術(shù)治療方式TACE治療肝癌更是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，但對(duì)于聯(lián)合治療的具體治療效果仍有待進(jìn)一步評(píng)價(jià)［9］。因此，本文回顧總結(jié)了重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院兩年間HIFU與TACE治療的患者資料，嘗試對(duì)HIFU聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院2015年1月—2016年8月收治的161例原發(fā)性肝癌患者的臨床資料，根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床、影像學(xué)資料或病理檢查明確診斷為原發(fā)性肝癌的患者；② 接受TACE聯(lián)合HIFU治療或單純TACE治療連續(xù)兩次或以上的患者；③ 有完整的患者資料及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 除進(jìn)行HIFU、TACE治療外，還進(jìn)行了射頻消融、無(wú)水乙醇灌注等其他治療；② 治療后復(fù)查資料缺失；③ 伴有其他器官惡性腫瘤；④ 卡氏評(píng)分（Karnofsky Performance Status，KPS）對(duì)功能狀態(tài)進(jìn)行評(píng)分［10］小于70、有嚴(yán)重肝功能障礙或其他嚴(yán)重器官功能障礙者。本研究獲得本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 并取得患者知情同意書。

根據(jù)上述納入排除標(biāo)準(zhǔn)，被排除的患者40例，最后收集患者121例，其中男性105例，女性16例，年齡28～78歲，平均（53.7±11.0）歲。所有患者均根據(jù)美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）診斷標(biāo)準(zhǔn)［11-12］確診：在肝硬化或者慢性肝病基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)肝臟占位性病變，且3期增強(qiáng)的影像學(xué)檢查如CT、MRI、超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）出現(xiàn)兩種典型的強(qiáng)化方式或者穿刺活檢組織學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌。排除相關(guān)禁忌證，告知患者及家屬以上兩種治療方式利弊后，患者自愿選擇其中一種治療方案，遂將121例患者由此分為2組，55例患者采取TACE聯(lián)合HIFU治療（HIFU組），66例患者僅采取TACE治療（TACE組）。

1.2 儀器與方法

所有患者均完善相關(guān)檢查，排除相關(guān)治療禁忌證。HIFU組：首先行TACE治療，6～28 d后行HIFU治療（中位時(shí)間為10 d），兩次治療均在一次住院周期中完成。TACE組：行兩次TACE治療，兩次治療間隔1～6個(gè)月（中位時(shí)間為2個(gè)月），兩次治療在兩次住院周期中分別完成。TACE治療：局部麻醉后采用Seldinger穿刺技術(shù)經(jīng)右股動(dòng)脈穿刺插管，采用DSA動(dòng)脈造影，將導(dǎo)管插入肝動(dòng)脈入口處，造影以明確肝癌的位置、大小、數(shù)量及肝動(dòng)脈血供情況，必要時(shí)可選用微導(dǎo)管超選插入肝右動(dòng)脈及肝左動(dòng)脈，盡量插管至腫瘤供血?jiǎng)用}。導(dǎo)管插入成功后，將化療藥物（洛鉑、雷替曲塞、博來(lái)霉素、絲裂霉素及吡柔比星等）適當(dāng)稀釋后，經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌入，灌注時(shí)間在20 min以上；化療后栓塞，將超液化碘油與化療藥物充分混合后的乳劑，經(jīng)微導(dǎo)管選擇插入腫瘤的供血支，灌入靶血管。HIFU治療：使用重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院海扶中心的聚焦超聲腫瘤治療系統(tǒng)，全身麻醉下通過(guò)B超探頭定位腫瘤組織，并勾勒出其輪廓，在計(jì)算機(jī)系統(tǒng)中重建腫瘤的三維形態(tài)，準(zhǔn)確定位病灶后按5 mm層距將病灶分為若干連續(xù)切面，從深至淺逐層治療，直至完全覆蓋靶區(qū)（頻率0.8 MHz，焦距135.0和160.0 mm，直線掃描3 mm/s，功率120～240 W，時(shí)間85～300 min）。

分析兩組患者治療前后的臨床資料，觀察以下指標(biāo)：臨床癥狀的改善情況；肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、白蛋白及膽紅素）的變化；凝血功能變化凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）；腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（alpha fetoprpteon，AFP）的變化；術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況；術(shù)后生存時(shí)間（隨訪方案：門診及電話隨訪，治療后1、3和6個(gè)月門診復(fù)查AFP、肝功、凝血常規(guī)、上腹部CT或MRI，1年后電話隨訪生存情況）。根據(jù)治療前基線資料的不均衡性，本研究采取傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM）均衡基線資料，即通過(guò)模型估計(jì)傾向指數(shù)后，從TACE組中選出與HIFU組傾向指數(shù)相同或相近的個(gè)體進(jìn)行配對(duì)，以達(dá)到均衡組間協(xié)變量的目的［13-14］。采用1∶1最近鄰居匹配法，卡鉗值取0.02，以HIFU組為基準(zhǔn)組匹配成功后［15］，再利用匹配后新樣本對(duì)治療有效率及生存率進(jìn)行分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料采用x±s表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布、方差齊性，組間比較采用t檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)非正態(tài)分布，組間比較則用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率值表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)；利用壽命表法計(jì)算無(wú)進(jìn)展生存及總生存患者比率，采用Kaplan-Meier法比較兩組生存曲線，利用多因素COX回歸分析評(píng)估影響無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）預(yù)后因素；當(dāng)單因素分析時(shí)變量P＜0.05，則納入為多因素分析［16］；所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；再利用SPSS 22.0進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配，得到新樣本。

2 結(jié) 果

2.1 組間基線資料比較

兩組患者匹配前后一般資料比較見表1，有無(wú)門靜脈癌栓及甲胎蛋白水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其他指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。將兩組患者進(jìn)行傾向性匹配，兩組共46對(duì)匹配成功。是否有門靜脈癌栓和AFP水平在兩組間不平衡的協(xié)變量經(jīng)匹配后均達(dá)到平衡（P＞0.05）。

2.2 治療后臨床療效觀察

2.2.1 治療后癥狀緩解情況

對(duì)治療前有明顯臨床癥狀（主要為肝區(qū)隱痛、腹脹、乏力）的患者進(jìn)行觀察，兩種治療方式治療后患者癥狀均有不同程度的緩解，但兩組均有5%～6%的患者出院前有輕度不適。

2.2.2 治療后各指標(biāo)變化及不良反應(yīng)

患者兩次治療前后查血指標(biāo)見表2，與治療前比較，其他指標(biāo)均有輕度增高或降低，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組間比較，僅AFP水平組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。匹配后患者治療前后及組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后不良反應(yīng)見表3，HIFU組不良反應(yīng)發(fā)生率為83.6%，TACE組為66.7%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者治療后肝區(qū)疼痛、腹脹、發(fā)熱均較常見，頭暈、納差、乏力等表現(xiàn)均較少見，惡心、嘔吐、反酸、腹瀉等胃腸道反應(yīng)TACE組較多見，HIFU組出現(xiàn)皮膚腫脹、麻木2例，肺炎、胸腔積液1例，嚴(yán)重并發(fā)癥肋骨骨折1例，而在TACE組均未觀察到。出院前，以上并發(fā)癥經(jīng)治療后均完全緩解。

表 1 基線資料比較（匹配前后）Tab. 1 Baseline data comparison (before and after matching)

表 2 治療后指標(biāo)（匹配前后）Tab. 2 Post-treatment indexes (before and after matching)

表 3 不良反應(yīng)Tab. 3 Side effects［n(%)］

2.2.3 生存分析

本次研究隨訪終點(diǎn)為治療后1年或者死亡，到截止日期仍存活或隨訪中斷者，生存分析時(shí)以刪失值處理。PFS曲線、OS曲線見圖1。HIFU組3個(gè)月、6個(gè)月和1年累積生存率為98.0%、95.0%和92.0%，TACE組分別為91.0%、84.0%和73.0%，組間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，HR=0.311，95%CI：0.108～0.901），PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，HR=0.088，95%CI：0.570～1.386）。匹配后兩組PFS曲線、OS曲線見圖2。HIFU組3個(gè)月、6個(gè)月和1年累積生存率為97.0%、94.0%和94.0%，TACE組分別為92.0%、84.0%和75.0%，組間OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，HR=0.245，95%CI：0.064～0.937），PFS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，HR=0.930，95%CI：0.525～1.554）。單因素分析結(jié)果顯示，有腹水為PFS、OS危險(xiǎn)因素（P＜0.05），而納入多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)分析后，有腹水并不是OS、PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＞0.05）。

3 討 論

原發(fā)性肝癌在我國(guó)發(fā)病率較高，目前仍以手術(shù)為最佳治療方式。但就無(wú)法外科手術(shù)的中晚期肝癌及其他原因無(wú)法接受手術(shù)的早期肝癌而言，仍有TACE、射頻消融、無(wú)水乙醇灌注、HIFU等治療方式可供選擇，其中，TACE是目前公認(rèn)的首選治療方式。TACE是通過(guò)肝動(dòng)脈將栓塞劑和化療藥物直接注入，阻斷腫瘤血供，使該組織缺血壞死。但是，由于肝癌由肝動(dòng)脈及門靜脈雙重供血，TACE并不能徹底阻斷肝癌血供，這往往導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)。HIFU是將超聲波作為能源聚焦在體內(nèi)，將聲波轉(zhuǎn)換成熱能，使靶組織升溫致腫瘤細(xì)胞凝固性壞死。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤直徑在4 cm以下且血管較少的原發(fā)性肝細(xì)胞癌或轉(zhuǎn)移性肝癌，HIFU治療可提高患者的近期生存率，對(duì)中晚期肝癌亦有一定療效。單獨(dú)應(yīng)用TACE和HIFU治療肝癌均不能取得理想的效果。

本研究結(jié)果表明，無(wú)論傾向性匹配前后，組間PFS差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，1年OS率在TACE聯(lián)合HIFU治療組有明顯優(yōu)勢(shì)，說(shuō)明TACE聯(lián)合HIFU治療原發(fā)性肝癌對(duì)提高患者短期生存率是明顯有效的。既往大量研究［17-20］表明，TACE聯(lián)合HIFU治療中晚期肝癌有顯著療效，但其在早期肝癌的治療尚未有研究涉及。本研究20.7%的患者為早期肝癌患者，雖然首選治療方案為手術(shù)切除，但均因不同原因拒絕外科手術(shù)，自愿選擇TACE或聯(lián)合HIFU治療。研究結(jié)果表明，相較于單純TACE，TACE聯(lián)合HIFU治療早期肝癌也是有優(yōu)勢(shì)的。HIFU通過(guò)局部消融可使病灶達(dá)完全壞死［21］。有研究［18］發(fā)現(xiàn)，TACE所運(yùn)用的碘化油對(duì)HIFU有增效作用，對(duì)減少靶組織血供具有增效作用，并且能明顯減少HIFU治療中所需能量，遂于HIFU治療前率先進(jìn)行TACE治療是有理論依據(jù)的。但如治療前及治療中檢查均不能發(fā)現(xiàn)的微小病灶，其最大直徑小于超聲換能器有效焦距，HIFU就可能錯(cuò)過(guò)微小腫瘤，從精確診斷發(fā)現(xiàn)極微小病灶的層面上看，TACE有其明顯優(yōu)勢(shì)。另外，如為多發(fā)病灶，HIFU治療只能分次逐批治療，周期較長(zhǎng)。長(zhǎng)期反復(fù)多次進(jìn)行HIFU聯(lián)合TACE治療才能真正發(fā)揮HIFU與TACE的協(xié)同作用，這使得其在長(zhǎng)期生存率上有明顯獲益。在治療后嚴(yán)重并發(fā)癥方面，既往研究證實(shí)，TACE治療后可能發(fā)生肝衰竭、肝膿腫、肝性腦病、感染性休克、壞死性胰腺炎及腦碘油栓塞等［22-25］，HIFU治療后可能發(fā)生肋骨骨折、臟器穿孔損傷、胸腔積液、癌灶破裂出血以及皮膚重度燒傷等嚴(yán)重并發(fā)癥［26-29］，而本研究除HIFU組觀察到肋骨骨折及胸腔積液患者各1例外，未見其他嚴(yán)重并發(fā)癥。

圖 1 患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線、總生存曲線Fig. 1 The PFS and OS curves of the patients

圖 2 匹配后患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線、總生存曲線Fig. 2 The matched PFS and OS curves of the patients

當(dāng)然，本研究也有一些不足之處。首先，資料進(jìn)行傾向性匹配前有無(wú)門靜脈癌栓及AFP水平組間有明顯差異，但隨后在資料匹配后取得了組間平衡，并且多因素分析證實(shí)它們均不是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素。其次，本研究中大部分患者未取得病理學(xué)活檢結(jié)果，難免有誤診患者，但這種比例應(yīng)該是相當(dāng)?shù)偷?。最后，本研究為單中心研究，研究結(jié)果還需大規(guī)模、多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，更需要長(zhǎng)期隨訪以明確遠(yuǎn)期療效。

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