碘克沙醇對(duì)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的中國(guó)慢性腎病患者主要不良心腦血管事件和對(duì)比劑誘發(fā)急性腎損傷的多中心前瞻性注冊(cè)研究

公銳　孫蕾　王效增　荊全民　趙昕　馬穎艷　王耿　韓雅玲

近年來(lái)隨著生活方式的改變，冠心病發(fā)病率、死亡率在我國(guó)呈持續(xù)上升趨勢(shì)［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention ，PCI）是治療冠心病的有效手段［2-3］。2010年至2016年，中國(guó)PCI數(shù)量持續(xù)上升，每年增幅13.3%至24.8%［4］。然而，這種治療手段可能會(huì)伴隨一些不可避免的并發(fā)癥，包括死亡、心肌梗死、卒中、對(duì)比劑誘發(fā)急性腎損傷（contrast-induced acute kidney injury， CIAKI）、出血及血管并發(fā)癥等等。近年來(lái)，慢性腎病患者PCI術(shù)中應(yīng)用對(duì)比劑可能帶來(lái)的不良預(yù)后，引起越來(lái)越多心臟介入醫(yī)師的關(guān)注［5］。非離子型對(duì)比劑碘克沙醇可減少一般心臟事件的發(fā)生，但碘克沙醇在PCI術(shù)中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)卻又非常有限［6］。因此，本項(xiàng)多中心前瞻性研究的目的就是評(píng)估碘克沙醇對(duì)行PCI術(shù)后的中國(guó)慢性腎病患者主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）和CIAKI發(fā)生的影響。

1　對(duì)象與方法

1.1　研究對(duì)象

本研究是前瞻性、多中心、非干預(yù)性、上市后的注冊(cè)試驗(yàn)“碘克沙醇對(duì)行PCI的中國(guó)慢性腎病患者M(jìn)ACCE的研究”的亞組分析。2013年10月30日到2015年10月9日，共入選來(lái)自30個(gè)中心的3042例擇期行PCI患者，根據(jù)有無(wú)慢性腎病分為慢性腎病組（105例）和非慢性腎病組（2937例）。入選標(biāo)準(zhǔn)：應(yīng)用碘克沙醇行PCI的冠心病患者（年齡＞18歲，需取得本人同意）。排除標(biāo)準(zhǔn)：未置入冠狀動(dòng)脈支架者，碘克沙醇過(guò)敏者，停用二甲雙胍者，出現(xiàn)終末期、嚴(yán)重疾病者，不適合參與本研究者等。碘克沙醇對(duì)行PCI的中國(guó)慢性腎病患者M(jìn)ACCE的研究，在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)（ChiCTR-ONC-13003733）。

1.2　手術(shù)方法

所有患者均行PCI。記錄每個(gè)患者的PCI信息，包括PCI術(shù)前、術(shù)后的水化治療，手術(shù)時(shí)間，每例患者的靶血管數(shù)目，單支病變、多支病變的數(shù)目及百分比等。所有患者均給予碘克沙醇，由該機(jī)構(gòu)的臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)確定，但必須與產(chǎn)品特性總結(jié)中的批準(zhǔn)處方信息一致。記錄對(duì)比劑的用量及注射方式。此外，圍術(shù)期及出院后用藥種類(lèi)及劑量也予以記錄及隨訪。

1.3　終點(diǎn)事件

主要終點(diǎn)事件：PCI術(shù)后72 h之內(nèi)發(fā)生的MACCE（包括靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及心肌梗死）和CIAKI。次要終點(diǎn)事件：PCI術(shù)后72 h～30 d發(fā)生的MACCE。CIAKI定義為造影后48～72 h內(nèi)血清肌酸酐較造影前升高≥25%，以及絕對(duì)值升高≥0.5 mg/dl（44.2 μmol/L）。

1.4　隨訪

所有患者均于出院時(shí)、術(shù)后30 d予以隨訪。由專(zhuān)人以門(mén)診、家訪、電話(huà)或信函方式對(duì)出院患者進(jìn)行隨訪，記錄靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及心肌梗死等事件的發(fā)生。

1.5　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布資料的組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率或百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或 Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組患者基線資料比較（表1）

慢性腎病組患者年齡［（66.28±9.32）歲比（62.89±10.90）歲，P=0.003］、高血壓病（83.81%比59.14%，P＜0.001）、充血性心力衰竭（15.24%比 1.94%，P＜0.001）、血 脂 異 常（73.33% 比57.44%，P=0.001）、糖尿?。?1.43% 比 23.90%，P＜0.001）、消 化 性 潰 瘍（6.67% 比 2.86%，P=0.036）及 缺 血 性 卒中（20.00%比 9.02%，P＜0.001）比例均高于非慢性腎病組，既往應(yīng)用抗高血壓藥物（83.81%比69.83%，P=0.002）、利尿藥（11.43% 比 4.09%，P=0.002）、調(diào)脂藥（84.76%比 74.60%，P=0.018）、降 糖 藥 物（43.81% 比17.23%，P＜0.001）、抗血小板聚集藥物（94.29%比 78.21%，P＜0.001）和 抗 凝 藥 物（39.05%比24.28%，P=0.001）比例均高于非慢性腎病組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2　兩組患者PCI圍術(shù)期情況比較（表2）

慢性腎病組和非慢性腎病組患者手術(shù)路徑（橈動(dòng)脈路徑92.38%比 96.97%，尺動(dòng)脈路徑5.71%比 2.83%，股動(dòng)脈路徑0.95% 比 0.03%，肱動(dòng)脈路徑0.95%比 0.17%；P=0.006）、術(shù)前水化容積［（905.94±486.04） ml 比（521.20±344.76）ml，

P＜0.001］、術(shù)后水化容積［（859.00±433.97）ml比（712.42±419.74）ml，P=0.011］、水 化 總 量［（1407.78±773.45）ml比（976.20±592.68）ml，P＜0.001］、術(shù)后病變狹窄程度［（2.10±3.81）%比（1.04±4.15）%，P＜0.001］、 對(duì) 比 劑 劑 量［（114.48±52.44）ml 比 （141.35±57.86）ml，P＜0.001］和機(jī)器注射對(duì)比劑流率［（3.38±1.02）ml/s比（4.67±1.29）ml/s，P＜0.001］等圍術(shù)期指標(biāo)比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3　兩組患者 PCI術(shù)后用藥情況比較（表3）

慢性腎病組PCI術(shù)后應(yīng)用β阻滯藥（11.43%比 19.31%，P=0.043）、調(diào) 脂 藥 物（17.14% 比28.77%，P=0.009）、抗血小板聚集藥物（28.57%比 39.94%，P=0.019）及他汀類(lèi)藥物（16.19%比27.99%，P=0.008）比例均低于非慢性腎病組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4　兩組患者主要終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較（表4）

慢性腎病組和非慢性腎病組患者術(shù)后72 h內(nèi)的MACCE發(fā)生率（0.95% 比 2.38%，P=0.170）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及心肌梗死發(fā)生率比較，差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。慢性腎病組和非慢性腎病組患者術(shù)后72 h內(nèi)CIAKI發(fā)生率（11.43%比 7.52%，P=0.083）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1　兩組患者基線資料比較

2.5　兩組患者次要終點(diǎn)事件發(fā)生情況比較（表4）

慢性腎病組和非慢性腎病組患者術(shù)后72 h～30 d的MACCE 發(fā)生率（0.00 比 0.20%，P=0.322）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及心肌梗死發(fā)生率比較，差異亦均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3　討論

隨著對(duì)比劑在臨床放射診斷技術(shù)及PCI術(shù)中的廣泛應(yīng)用，相關(guān)介入并發(fā)癥的發(fā)生率在逐年上升，特別是在高危人群中。既往研究表明，慢性腎病是PCI術(shù)后預(yù)后不良的重要預(yù)測(cè)因素［7］。因此，對(duì)高危人群選擇恰當(dāng)?shù)膶?duì)比劑，可有效預(yù)防PCI術(shù)后不良事件的發(fā)生。本研究觀察了碘克沙醇對(duì)行PCI的中國(guó)慢性腎病患者M(jìn)ACCE發(fā)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與非慢性腎病患者相比，碘克沙醇用于慢性腎病患者PCI診療過(guò)程中MACCE發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)論對(duì)于行PCI的慢性腎病患者的臨床管理具有重要價(jià)值。

20世紀(jì)50年代，首個(gè)離子型碘對(duì)比劑三甲苯泛影酸，憑借其毒性低、濃度高的特點(diǎn)，開(kāi)始廣泛應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)造影。但遺憾的是，離子型對(duì)比劑的不良反應(yīng)發(fā)生率仍然相對(duì)高，腎耐受性差。20世紀(jì)60年代末，出現(xiàn)了非離子型單體對(duì)比劑甲泛葡胺，這是第一代非離子型對(duì)比劑，也是現(xiàn)代對(duì)比劑發(fā)展史上的第二個(gè)突破性進(jìn)展。其滲透壓低，耐受性較離子型對(duì)比劑有了明顯提高，但性能不穩(wěn)定。1971年，首個(gè)第二代非離子型單體對(duì)比劑碘帕醇面世，作為第二代非離子型低滲對(duì)比劑的代表，以其腎毒性低、性能穩(wěn)定、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，迅速取代離子型對(duì)比劑應(yīng)用于 CT 增強(qiáng)檢查、心血管造影檢查和 PCI術(shù)。20世紀(jì)70年代中期至80年代，碘普羅胺、碘海醇等低滲對(duì)比劑相繼問(wèn)世并廣泛應(yīng)用于介入診療中，標(biāo)志著對(duì)比劑發(fā)展史上的第三次突破。碘克沙醇作為一種新型的非離子型、等滲的雙體含碘對(duì)比劑，各種臨床應(yīng)用濃度的碘克沙醇即用型溶液在加入電解質(zhì)后均與血液等滲，對(duì)血流動(dòng)力學(xué)和電生理的影響較小，注入血液后不會(huì)引起血漿滲透壓的改變，使局部細(xì)胞內(nèi)外和血管內(nèi)外發(fā)生液體轉(zhuǎn)移的可能性減小，從而減小細(xì)胞形態(tài)改變和血管舒縮改變，減輕了患者的不適和不良反應(yīng)［8-9］。

表2　兩組患者圍術(shù)期情況比較

表3　兩組患者術(shù)后用藥情況比較［例（%）］

表4　兩組患者院內(nèi)和術(shù)后72 h～30 d MACCE發(fā)生率比較［例（%）］

慢性腎病越來(lái)越成為嚴(yán)重危害公眾健康的問(wèn)題，在全人群中的患病率達(dá)10.6%，其中嚴(yán)重腎功能不全的患病率占 0.2%［10］。2002 年 K/DOQI對(duì)慢性腎病做了如下定義：（1）腎損傷伴有或不伴有腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）的下降≥3個(gè)月。腎損傷是指下列兩種情況之一：①異常的病理改變；②出現(xiàn)腎損傷的標(biāo)志，包括血或尿成分的異常，以及影像學(xué)檢查的異常。（2）GFR＜60 ml/（min · 1.73m2）≥3個(gè)月，伴有或不伴有腎損傷。慢性腎病合并冠心病患者的臨床特點(diǎn)表現(xiàn)為年齡大、女性比例較高、多合并高血壓病、糖尿病、腦血管及外周血管疾病和不典型心絞痛表現(xiàn)者較多，并且冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜［10-11］。與既往研究的結(jié)果相似，本研究發(fā)現(xiàn)慢性腎病組患者的年齡，BMI，既往高血壓、充血性心力衰竭、血脂異常、糖尿病、消化性潰瘍、缺血性卒中，既往應(yīng)用抗高血壓藥、利尿藥、調(diào)脂藥物、降糖藥物、抗血小板聚集藥物和抗凝藥物等基線指標(biāo)明顯高于非慢性腎病患者。

對(duì)合并慢性腎病的冠心病患者實(shí)施PCI時(shí)，主要不良心臟事件、全因死亡率、出血并發(fā)癥、卒中等事件發(fā)生率顯著增加。Framingham研究［12］表明慢性腎病可加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，合并慢性腎病的冠心病患者不良心血管事件明顯增多，PCI術(shù)后再狹窄、支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯高于其他人群，其遠(yuǎn)期存活率比普通人群顯著降低。因此合并慢性腎病的冠心病患者的治療已成為臨床心血管醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)。本研究觀察了碘克沙醇對(duì)行PCI的中國(guó)慢性腎病患者的安全性并進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)與非慢性腎病患者相比，碘克沙醇對(duì)行PCI的慢性腎病患者術(shù)后72 h～30 d的MACCE發(fā)生率無(wú)顯著影響，兩組間靶病變?cè)俅窝\(yùn)重建、卒中、支架內(nèi)血栓、心源性死亡及心肌梗死發(fā)生率均無(wú)顯著差異，證實(shí)碘克沙醇用于行PCI的慢性腎病患者是安全有效的。

CIAKI是對(duì)比劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)之一，發(fā)生率為2.0%～28.0%，與患者的年齡、造影前腎功能情況、對(duì)比劑種類(lèi)、對(duì)比劑用量、手術(shù)創(chuàng)傷大小及基礎(chǔ)疾病密切相關(guān)［13］。目前，對(duì)慢性腎病患者PCI時(shí)選用何種對(duì)比劑較為安全尚有爭(zhēng)論。既往小規(guī)模的NEPHRIC研究［14］顯示，在129例糖尿病伴慢性腎病患者中，非離子型等滲對(duì)比劑（威視派克）較低滲對(duì)比劑（碘必樂(lè)）的腎毒性減小。本研究發(fā)現(xiàn)，與非慢性腎病患者相比，碘克沙醇對(duì)行PCI的慢性腎病患者術(shù)后72 h的CIAKI發(fā)生率無(wú)顯著影響。

本研究存在一定的局限性：慢性腎病組和非慢性腎病組患者基線資料不匹配，本研究沒(méi)有對(duì)其進(jìn)行傾向匹配校正；本研究中慢性腎病患者僅有105例，樣本量小，且隨訪時(shí)間點(diǎn)僅為72 h和30 d，需要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步觀察事件的發(fā)生率。

致謝感謝太原市中心醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院、山西省心血管病醫(yī)院、武漢亞洲心臟病醫(yī)院、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、唐山工人醫(yī)院、吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍第463醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍第252醫(yī)院、中國(guó)人民解放軍陸軍總醫(yī)院、長(zhǎng)春市中心醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院、鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院、徐州礦物集團(tuán)總醫(yī)院、南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院、徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、秦皇島市第一醫(yī)院、玉林市第一人民醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院、吉林大學(xué)第二醫(yī)院、南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、江西省人民醫(yī)院、福建省泉州市第一醫(yī)院、第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院及鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院等29家中心積極參與本次研究，感謝通用電氣藥業(yè)對(duì)本研究的支持。