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    尾加壓素Ⅱ在醛固酮誘導(dǎo)大鼠腎臟纖維化的表達(dá)和意義

    2018-05-18 08:33:07洪奮玲張旭升黃戰(zhàn)軍朱平先蔡博治
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2018年5期
    關(guān)鍵詞:醛固酮肌酐纖維化

    洪奮玲,張旭升,黃戰(zhàn)軍,朱平先,蔡博治

    腎臟纖維化[1]是指細(xì)胞外基質(zhì)異常增多和過度沉積,是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因,所有腎臟疾病最終均可發(fā)展為腎臟纖維化,因此,如何有效防治腎臟纖維化是臨床面臨的一個(gè)重要難題。醛固酮由腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成和分泌的鹽皮質(zhì)類固醇激素,主要作用為調(diào)節(jié)血壓、電解質(zhì)和體液平衡;研究證實(shí)醛固酮是一個(gè)獨(dú)立的致纖維化因素,可引起體內(nèi)多器官纖維化改變,如心肌、血管纖維化和腎臟等[2,3]。 而尾加壓素Ⅱ(urotensinⅡ,UⅡ)[4]是體內(nèi)最強(qiáng)的收縮血管的心血管活性肽,在腎臟亦有表達(dá),并具有促多種細(xì)胞增殖和膠原蛋白合成等生物學(xué)效應(yīng),是否參與腎臟纖維化過程尚不清楚。據(jù)此,本實(shí)驗(yàn)觀察在正常鹽飲食狀態(tài)下,尾加壓素Ⅱ在單純?nèi)┕掏龆嗾T導(dǎo)的大鼠腎臟纖維化的表達(dá)變化。

    1 材料與方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及藥品約8周齡雄性SD大鼠購自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司,醛固酮購自Sigma公司,其余為進(jìn)口或國產(chǎn)分析純試劑。

    1.2 實(shí)驗(yàn)分組及標(biāo)本收集雄性SD大鼠隨機(jī)分2組,每組8只:(1)正常對(duì)照組:給予等量的生理鹽水肌肉注射;(2)醛固酮組:醛固酮組采用醛固酮皮下注射(20 μg/d),常規(guī)飼養(yǎng)8周。2%戊巴比妥鈉麻醉,心臟取血,部分血標(biāo)本4℃離心10 min,分離血清,-70℃保存;剩下血標(biāo)本置入含有EDTA和抑肽酶的試管中,充分混勻,4℃離心10 min,分離血漿,-70℃保存。摘取腎臟,用冰生理鹽水沖洗后,部分組織石蠟包埋用于染色,剩下腎臟組織用錫箔紙包裹,-70℃保存待測。

    1.3 腎臟組織Masson染色取大鼠腎臟石蠟塊,制作4 μm厚切片,常規(guī)脫蠟、水化、脫水,Masson復(fù)合染色液浸泡5 min,流水沖洗2次,0.2%醋酸水溶液稍洗, 流水沖洗 1次,1%磷鎢酸 5~10 min,0.2%醋酸水溶液浸洗2次,亮綠染色液5~10 min,0.2%醋酸水洗2次,經(jīng)脫水、透明、封片,在光鏡下觀察。

    1.4 血清肌酐濃度測定取血清,送汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,采用肌氨酸氧化酶法檢測大鼠血清肌酐水平。

    1.5 血漿和腎臟組織UⅡ含量的測定取血漿和腎臟組織標(biāo)本,送至北京華英生物研究所,采用放射免疫法檢測。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法運(yùn)用統(tǒng)計(jì)軟件Graph Pad Prism4。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示,兩組間比較用t檢驗(yàn),P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 大鼠腎臟Masson和HE染色比較Masson染色可見醛固酮大鼠腎小球、腎小管和腎間質(zhì)大量膠原蛋白沉積,明顯纖維化,HE染色可見醛固酮大鼠腎小球體積縮小,球體不規(guī)則、細(xì)胞增生和局部硬化,腎小管管壁水腫,管腔不規(guī)則,見圖1、2。

    2.2 大鼠血清肌酐濃度、血漿和腎臟組織UⅡ含量比較醛固酮組血清肌酐濃度明顯高于正常組,有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,見表1。

    圖1 大鼠主動(dòng)脈Masson染色(×100)

    圖1 大鼠主動(dòng)脈HE染色(×100)

    表1 大鼠血清肌酐濃度、血漿和腎臟組織UⅡ含量比較

    表1 大鼠血清肌酐濃度、血漿和腎臟組織UⅡ含量比較

    與正常組比較,*P<0.01。

    腎臟UⅡ含量(ng/g蛋白)正常組 8 40.35±2.34 2.27±0.82 0.19±0.15醛固酮組 8 86.13±3.33* 2.49±0.90 0.62±0.17*組別 n 血清肌酐濃度(ng/L)血漿UⅡ含量(ng/L)

    3 討論

    腎臟纖維化是慢性腎病進(jìn)展為終末期腎衰的必然途徑,其基本病理過程是細(xì)胞外基質(zhì)過多地聚集、沉積及降解不足,多種細(xì)胞、活性因子共同參與這個(gè)過程,包括腎小球細(xì)胞系膜細(xì)胞活化、足細(xì)胞凋亡、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化以及多種炎癥細(xì)胞浸潤等,涉及多條信號(hào)通路如Smad、JAK/STAT信號(hào)通路等[5,6],從而使腎臟組織受到嚴(yán)重破壞,影響腎功能。因此,如何有效防治腎臟纖維化具有重要的臨床意義。

    研究發(fā)現(xiàn),醛固酮是一種強(qiáng)的、獨(dú)立的致體內(nèi)多器官纖維化的因子,包括腎臟、心臟和血管組織等。醛固酮可導(dǎo)致心肌、血管組織纖維化,而且該效應(yīng)可被MR受體拮抗劑逆轉(zhuǎn),可能涉及的分子機(jī)制包括氧化應(yīng)激反應(yīng)等[7]。該實(shí)驗(yàn)在正常鹽飲食狀態(tài)下,采用外源性醛固酮干預(yù)8周后,可見大鼠腎小球體積縮小,球體不規(guī)則、細(xì)胞增生和局部硬化,腎小管管壁水腫,管腔不規(guī)則,腎小球、腎小管和腎間質(zhì)大量膠原蛋白沉積,提示腎臟明顯纖維化,同時(shí),血清肌酐明顯升高,表明腎臟濾過功能下降。并且,腎臟組織UⅡ的表達(dá)明顯上調(diào),提示UⅡ參與腎臟纖維化的過程;然而,兩組血漿UⅡ含量無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,提示UⅡ是通過自分泌/旁分泌的方式發(fā)揮作用,而不是通過內(nèi)分泌的方式作用。

    目前認(rèn)為促纖維化與抗纖維化因子的失衡是腎臟纖維化發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制。許多血管活性因子在腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用,如內(nèi)皮素、AngⅡ在腎臟損傷時(shí)表達(dá)明顯上調(diào),從而增加轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factorβ,TGF-β)、胰島素樣生長因子(insulin like growth faltor,IGF-1)等促纖維化因子的表達(dá),導(dǎo)致細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)形成,發(fā)生纖維化[8]。而UⅡ是目前最強(qiáng)的縮血管活性肽,與內(nèi)皮素、AngⅡ類似,在心血管組織、腎臟均有表達(dá),主要是通過自分泌/旁分泌作用,具有促多種細(xì)胞增殖、動(dòng)脈粥樣硬化和膠原蛋白合成等生物學(xué)效應(yīng),該作用是通過其特異受體(GRP14,UT)介導(dǎo),涉及的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括鈣離子、鈣調(diào)素、蛋白激酶C和絲裂素活化蛋白激酶等[9]。并且,促纖維化因子可以抑制抗纖維化因子的表達(dá)或者通過促纖維化因子之間的協(xié)同作用,從而促進(jìn)腎臟纖維化的發(fā)生、發(fā)展。

    該實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)正常鹽飲食狀態(tài)下,單純給予醛固酮可導(dǎo)致腎臟纖維化,同時(shí),腎臟UⅡ的表達(dá)上調(diào),結(jié)合UⅡ有促膠原蛋白沉積等生物學(xué)效應(yīng),提示UⅡ參與腎臟纖維化的進(jìn)程,這為腎臟纖維化的機(jī)制研究及防治提供新的思路和作用靶點(diǎn),而可能涉及的分子機(jī)制和信號(hào)通路需進(jìn)一步研究明確。

    參考文獻(xiàn)

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    [9]劉文媛,韓清華,劉青華,等.尾加壓素Ⅱ誘導(dǎo)乳鼠心肌成纖維細(xì)胞增殖及膠原合成的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制研究[J].中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué),2016,33(7):862-866.

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