恩替卡韋聯(lián)合胸腺素α1治療慢性乙型肝炎患者療效及其外周血T淋巴細胞亞群的變化

李田軍，馬輝

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引發(fā)的慢性傳染病[1，2]。HBV感染是一個全球性的健康問題，其中3.5億人為慢性HBV感染者[3]。HBV是血源傳播性疾病，主要經(jīng)血污染、不安全注射、母嬰和性接觸傳播[3]。目前，臨床治療CHB患者效果良好，但停藥或耐藥后易復(fù)發(fā)[5，6]。本研究探討了應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合胸腺素α1治療CHB患者的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年3月～2015年12月我院診治的CHB患者76例，男41例，女35例；年齡19～52歲，平均年齡32.3±6.4歲。診斷符合2012年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標準，所有患者均為血清HBeAg陽性。納入標準：血清HBV DNA＞1×105拷貝/毫升，血清ALT介于正常上限2～10倍，半年內(nèi)未曾使用過抗病毒藥物或免疫調(diào)節(jié)劑。排除標準：①孕婦或哺乳期婦女；②有嚴重心、肺、腎等疾病者；③有自身免疫性疾病、甲狀腺功能亢進癥和糖尿病者；④合并其他病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、脂肪肝、慢性血吸蟲病、代謝性肝病以及代償期或失代償期肝硬化患者；⑤有癲癇、抑郁及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。將患者分成兩組，兩組性別、年齡和病情等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。患者及其家屬簽署知情同意書。本研究經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核。

1.2 治療方法 在對照組，給予恩替卡韋（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司）0.5 mg口服，1次/d；在觀察組，在給予恩替卡韋治療的基礎(chǔ)上，加用胸腺素α1（成都地奧九泓制藥廠）1.6 mg皮下注射，3次/w，治療12 w。兩組均觀察48 w。

1.3 臨床檢測 采用ELISA法檢測血清HBV標志物（上?？迫A生物科技）；使用美國ABI7500核酸擴增儀定量測定HBV DNA含量；常規(guī)檢測血生化指標。使用流式細胞儀測定外周血T淋巴細胞亞群。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后外周血T淋巴細胞亞群的變化 在治療48 w末，觀察組患者外周血CD4+和CD8+T細胞顯著高于，而 CD4+/CD8+比值顯著低于對照組（P＜0.05，表1）。

2.2 兩組治療前后肝功能指標變化比較 在治療48 w末，觀察組患者血清AST水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組血清HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較 在治療48 w末，觀察組 HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于對照組（P＜0.05，表3）。

3 討論

慢性乙型肝炎的發(fā)病機制復(fù)雜，尚未完全闡明，但病毒復(fù)制和機體免疫清除反應(yīng)是發(fā)病的兩個基本因素[8，9]。己發(fā)現(xiàn)HBV有A～I9個基因型[10，11]，在我國以C型和B型為主。HBV侵入肝細胞后，形成共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA），cccD半衰期較長，很難從體內(nèi)徹底清除[12，13]。在慢性乙型肝炎免疫耐受期及HBV感染非活動狀態(tài)患者肝臟無或僅有輕微的炎癥損傷，無明顯的纖維組織增生，但隨著病情的發(fā)展，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和肝癌。HBV引起肝臟持續(xù)性和進行性的病理學(xué)變化，可能與病毒誘導(dǎo)機體對其感染形成的一種持續(xù)免疫耐受，特別是與細胞毒性T細胞低反應(yīng)狀態(tài)有關(guān)。

表1 兩組外周血T淋巴細胞亞群（±s）變化比較

表1 兩組外周血T淋巴細胞亞群（±s）變化比較

與對照組比，①P＜0.05

?

表2 兩組肝功能（±s）變化比較

表2 兩組肝功能（±s）變化比較

與對照組比，①P＜0.05

?

表3 兩組血清HBeAg和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率[n（%）]比較

恩替卡韋為鳥嘌呤核苷類似物，對乙型肝炎病毒多聚酶具有抑制作用。恩替卡韋可以快速抑制HBV的復(fù)制，調(diào)節(jié)和增強人體細胞免疫功能，能促使T淋巴細胞成熟。適用于有活動性復(fù)制和血清學(xué)或肝組織學(xué)炎癥指標活躍的成年CHB患者。胸腺素能促使T前體淋巴細胞分化為成熟的T淋巴細胞，激活的T淋巴細胞亞群通過分泌細胞因子完成亞群間的免疫協(xié)調(diào)，調(diào)控機體的兔疫平衡。胸腺素α1是胸腺提取物的活性成分，與恩替卡韋有一定的協(xié)同作用，彌補恩替卡韋不能直接清除肝細胞核內(nèi)HBV的不足，達到控制HBV感染、減少疾病復(fù)發(fā)的目的。

對CHB的治療主要是使用抗病毒和保肝藥物治療。本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療，觀察組患者外周血CD4+和CD8+細胞明顯高于對照組，提示免疫調(diào)節(jié)能力大幅恢復(fù)，明顯優(yōu)于對照組。兩組患者治療前各項肝功能指標無顯著性差異，治療后肝功能均有一定的改善，但觀察組血清AST水平顯著低于對照組，血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率顯著高于對照組，但兩者其他肝功能指標和血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率比較，無顯著性差異（P＞0.05）。但本研究只應(yīng)用胸腺素-α1 12周，因為需要注射等原因，較長期應(yīng)用還存在困難，可能對獲得持續(xù)療效產(chǎn)生了不利影響。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合胸腺素α1治療CHB患者能改善免疫功能，有效提高血清HBeAg陰轉(zhuǎn)率，其長期療效還有待于觀察。

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