NLR和PLR預測經(jīng)TACE治療的原發(fā)性肝癌患者預后的價值初步分析*

方旭東，方曉明，陳達偉，陳少明，姚寧，張人超

肝動脈化療栓塞術（transcatheterarterial chemoembo-lization，TACE）在治療門靜脈或肝靜脈侵犯的多發(fā)腫瘤患者表現(xiàn)出較好的優(yōu)勢，具有治療后并發(fā)癥少、患者痛苦小、恢復較快等優(yōu)點[1-3]。外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值（eutrophil/lymphocyte ratio，NLR）是一種反映機體炎性及免疫功能的指標，研究指出其與食管癌和胃癌等預后相關[4]。血小板/淋巴細胞比值（platelet/lymphocyte ratio，PLR）是一種反映血栓形成及炎癥反應的標志物，有人[5]研究指出，PLR與肝癌患者預后存在相關性。本研究旨在觀察經(jīng)TACE治療的PLC患者NLR和PLR的變化，并分析了它們在PLC患者術后預后方面的預測價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料 2012年8月～2014年8月我院肝膽外科收治的PLC患者98例，男性84例，女性14例；年齡 32～78 歲，平均年齡（57.14±8.93）歲。依據(jù)原發(fā)性肝癌規(guī)范化診療指南（2015版）的標準診斷[6]，因多發(fā)腫瘤或腫瘤直徑＞5 cm、門靜脈癌栓而無法進行根治性手術切除，未接受過其他治療，肝功能Child分級均為A級。排除存在嚴重心腎肺腦器質性疾病、失代償期肝硬化、存在肺部、膽道或其他感染者。所有患者均對本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準同意。

1.2 TACE治療方法[7]采用經(jīng)皮穿刺技術進行股動脈穿刺，插管至肝固有動脈及其分支。造影明確腫瘤部位、數(shù)量、直徑及血供關系。超選擇插管至腫瘤供血動脈，將碘化油（laboratorie guerbet，含碘40%）5～10 ml與絲裂霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司）2 mg、卡鉑（施貴寶）300 mg和表柔比星【輝瑞制藥（無錫）有限公司】50 mg混合乳化劑注入，進行栓塞。3～4周重復一次，共進行兩次。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。計量資料以±s表示，采用獨立樣本的t檢驗。應用受試者工作特征曲線（ROC）下面積評定NLR和PLR判斷經(jīng)TACE治療的PLC患者的預后，當P＜0.05時，表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 典型病例治療前后CT表現(xiàn) 98例PLC患者治療后隨訪3年，生存39例（39.8%）。典型病例治療前后腹部CT表現(xiàn)見圖1。

圖1 原發(fā)性肝癌患者腹部CT表現(xiàn) TACE治療前，術后3個月和6個月（左至右）

2.2 NLR和PLR判斷患者生存的截斷點確定 98例經(jīng)TACE治療的PLC患者NLR為（2.00±0.44），PLR為（97.19±18.95）。以3 a生存率作為終點，分別對NLR和PLR進行ROC曲線分析，結果顯示NLR和PLR判斷的曲線下面積（AUC）分別為0.625和0.678，所對應的最佳截斷點為1.82和95.65（圖 2）。

圖2 NLR和PLR預測PLC患者預后的ROC曲線

2.3 不同NLR和PLR的PLC患者臨床資料的比較 根據(jù)NLR和PLR截斷點將入組患者分為兩組，即NLR≤1.82和NLR＞1.82和PLR≤95.65和PLR＞95.65。經(jīng)統(tǒng)計學分析表明，患者性別、年齡、ALT和AFP水平與患者預后無關（P＞0.05，表1、2）。

表1 不同NLR肝癌患者臨床資料（%）比較

2.4 不同NLR和PLR的肝癌患者預后的比較 98例經(jīng)TACE治療的PLC患者1 a、2 a和3 a生存率分別為53.1%、42.9%和39.8%。NLR≤1.82組1 a、2 a和3 a生存率分別為73.9%、56.5%和52.2%，而NLR＞1.82組則分別為 46.7%、38.7%和 36.0%；PLR≤95.65組患者1 a、2 a和3 a生存率分別為70.0%、60.0%和53.3%，而PLR＞95.65組則分別為45.6%、35.3%和 33.8%（圖 3、圖 4）。

表2 不同PLR肝癌患者臨床資料（%）比較

圖3 NLR≤1.82與NLR＞1.82的肝癌患者生存率比較

圖4 PLR≤95.65組與PLR＞95.65組患者生存率比較

2.5 影響經(jīng)TACE治療的PLC患者預后的多因素分析 多因素分析結果顯示，腫瘤個數(shù)≥2個、腫瘤直徑＞50 mm和NLR＞1.82預示肝癌患者在TACE術后預后較差，均是影響患者術后無病生存期和總生存期的獨立危險因素（表3）。

表3 影響PLC患者生存的多因素分析

3 討論

目前，臨床上應用TACE治療PLC表現(xiàn)出良好的效果，其具有能夠阻斷血液供應，抑制腫瘤生長，促進腫瘤凋亡的作用，同時可以延長藥物作用時間，減少藥物在體內釋放，降低不良反應[8-12]。但有研究指出，TACE治療PLC患者，病灶側支循環(huán)建立及新生血管的形成，導致術后PLC易復發(fā)。研究指出，TACE治療后兩年腫瘤患者生存率為24%～63%左右[13]。有較多研究報道，PLC復發(fā)與肝臟功能減退、肝靜脈血管侵犯、腫瘤負荷增加等有關。

較多研究表明，炎癥因子參與了腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程[14，15]。常用的炎性指標有C反應蛋白、腫瘤壞死因子等。然而，研究發(fā)現(xiàn)血清C反應蛋白等炎性因子易受腫瘤分期的影響，在預測腫瘤復發(fā)及患者生存預后方面存在不足[16]。近年來，NLR被發(fā)現(xiàn)同樣可反映機體的炎癥狀態(tài)，NLR已被證明能夠獨立預測多種腫瘤的復發(fā)及患者的生存期[17]，相比C反應蛋白等，其干擾因素較少且檢測方便、經(jīng)濟。另有研究指出，PLR也是反映全身炎癥反應的指標之一，血小板能分泌VEGF和TGF-β等細胞因子，VEGF可促進腫瘤血管的形成，TGF-β具有誘導中性粒細胞向腫瘤部位趨化的作用[18]。

NLR和PLR作為反映炎癥的指標，可直觀地反映機體的炎癥狀態(tài)和免疫功能水平。在本研究中，以3 a生存率作為觀察目標，采用ROC曲線分析，分別對NLR和PLR預測預后的效能進行了研究，結果顯示NLR和PLR預測預后的曲線下面積分別為0.625和0.678，所對應的最佳截斷點分別為1.82和95.65。根據(jù)不同截斷點分析患者的生存率發(fā)現(xiàn)，NLR≤1.82和 PLR≤95.65的患者 1 a、2 a和 3 a生存率明顯高于NLR＞1.82和PLR＞95.65的患者的生存率（P＜0.05）。多因素分析結果顯示，腫瘤個數(shù)≥2個、腫瘤直徑＞50 mm和NLR＞1.82預示肝癌患者在TACE術后預后可能較差，嚴重影響患者的生存時間。肝癌患者術前NLR可作為TACE術后預后的獨立危險因素，與相關文獻報道一致[19]。本研究中，PLR并不是影響患者生存時間的獨立危險因素，但仍提示PLR＞95.65的患者生存率明顯要低于PLR≤95.65的患者，與Sukato DC et al的報道不一致[20]，可能是由于PLR指標的獲得方法存在極大的不確定性，容易受多種因素的影響。

綜上所述，術前進行NLR和PLR計算，對于即將行TACE治療的PLC患者有重要的意義，它們的水平高低在一個方面暗示了患者術后的預后情況。肝癌患者行TACE術前應評估NLR水平，因其是影響術后生存時間的獨立危險因素。當然，本研究也存在一些局限性，這些指標容易受多種因素的影響，如各家醫(yī)院檢測手段、正常值的確立和患者的選擇，同時，這些指標極易受到臨床不確定情況的影響，如出血、感染和不同治療方法的影響等。同時，本研究僅基于單中心的觀察，例數(shù)較少，且為回顧性分析。對于NLR和PLR對TACE術后中晚期肝癌患者預后的預測，尚需大樣本、多中心的前瞻性研究，這也為后續(xù)研究指明了方向。

【參考文獻】

[1]楊家進，吳建兵.原發(fā)性肝癌綜合介入治療進展.實用肝臟病雜志，2015，18（2）:118-119.

[2]LiJ，Zhao X，Wang D，etal.Up-regulated expression of phospholipase C，β1 is associated with tumor cell proliferation and poor prognosis in hepatocellular carcinoma.Onco targets Ther，2016，9（1）:1697-1706.

[3]Hatooka M，Kawaoka T，Aikata H，et al.Comparison of outcome of hepatic arterial infusion chemotherapy and sorafenib in patients with hepatocellular carcinoma refractory to transcatheter arterial chemoembolization.Anticancer Res，2016，36（7）:3523-3529.

[4]Sun X D，Shi X J，Chen Y G，et al.Elevated preoperative neutrophil-lymphocyte ratio is associated with poor prognosis in hepatocellular carcinoma patients treated with liver transplantation:ameta-analysis. Gastroenterol Res Pract，2015，2016（9）:1-10.

[5]XiaoGQ，Liu C，Liu DL，etal.Neutrophil-lymphocyte ratio predicts the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma after liver transplantation.World J Gastroenterol.2013，19（45）:8398-8407.

[6]中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會.原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南（2015年版）.中華肝膽外科雜志，2015，21（3）:865-872.

[7]Kayadibi H，Sertoglu E，Uyanik M，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio is useful for the prognosis of patients with hepatocellular carcinoma.World J Gastroenterol.2014，20（28）:9631-9632.

[8]Guo J，Liu J S.The research progress of transforming growth factor-β in liver tumor stem and liver cancer.China Modern Med，2016，23（1）:20-22.

[9]Liao R，Tang Z W，Li D W，et al.Preoperative neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts recurrence of patients with single-nodule small hepatocellular carcinoma following curative resection:a retrospective report.World J Surg Oncol，2015，13（1）:265-272.

[10]Xu J，Luo S，Du B.Early diagnosis and treatment of recurrent liver cancer.J Modern Oncol，2017，25（14）:2346-2350.

[11]Suzuki E，Ooka Y，Chiba T，et al.Incidental tumor necrosis caused by the interventional alteration of hepatic arterial flow in patientswith advanced hepatocellularcarcinoma.Clin J Gastroenterol，2015，8（1）:41-46.

[12]Motomura T，Shirabe K，Mano Y，et al.Neutrophil-lymphocyte ratio reflects hepatocellularcarcinoma recurrence afterliver transplantation via inflammatory microenvironment.J Hepatol，2013，58（1）:58-64.

[13]Sullivan KM，Groeschl RT，Turaga KK，et al.Neutrophil-to-lymphocyte ratio as a predictor of outcomes for patients with hepatocellularcarcinoma:a Western perspective.JSurg Oncol，2014，109（2）:95-97.

[14]Joneshall YL，Kozik A，Nakatsu C.Correction:ablation of tumor necrosis factor is associated with decreased inflammation and alterations of the microbiota in a mouse model of inflammatory bowel disease.Plos One，2015，10（3）:e0119441.

[15]Bassaganas S，Allende H，Cobler L，et al.Inflammatory cytokines regulate the expression of glycosyltransferases involved in the biosynthesis of tumor-associated sialylated glycans in pancreatic cancer cell lines.Cytokine，2015，75（1）:197-206.

[16]Lu Y，Huang S，Li P，et al.Prognostic evaluation of preoperative serum C-reactive protein concentration in patients with epithelial ovarian cancer. Exp Ther Med，2015，9 （5）:2003-2007.

[17]Marchioni M，Primiceri G，Ingrosso M，et al.The clinical use of the neutrophil to lymphocyte ratio（NLR） in urothelial cancer:a systematic review.Clin Genitourin Cancer，2016，14（6）:473-484.

[18]Neofytou K，Smyth EC，Giakoustidis A，et al.Elevated platelet to lymphocyte ratio predicts poor prognosis after hepatectomy for liver-only colorectal metastases，and it is superior to neutrophil to lymphocyte ratio as an adverse prognostic factor.Med Oncol，2014，31（10）:239-248.

[19]Giakoustidis A，Neofytou K，Khan AZ，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio predicts pattern of recurrence in patients undergoing liver resection for colorectal liver metastasis and thus the overall survival.J Surg Oncol，2015，111（4）:445-450.

[20]Sukato DC，Tohme S，Chalhoub D，et al.The prognostic role of neutrophil-to-lymphocyten ratio in patients with unresectable hepatocellular carcinoma treated with radioembolization.J Vasc Interv Radiol，2015，26（6）:816-824.