四種基于MELD的評(píng)分系統(tǒng)對(duì)慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者短期生存的預(yù)測(cè)價(jià)值分析*

李 磊，胡 輝，鄭曉瑋，江守偉，沈 強(qiáng)

慢加急性肝衰竭（acute-on-chronicliver failure，ACLF）是指在慢性肝病基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償?shù)呐R床癥候群[1]。目前，報(bào)道較多的關(guān)于預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)主要包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）、終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）[2，3]、慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評(píng)估模型（chronic liver failure-sequential organ failure assessment，CLIF-SOFA）、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)慢加急性肝衰竭研究小組評(píng)分（AARC-ACLF）等[4，5]。國(guó)內(nèi)外多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)以此為基礎(chǔ)，衍生出MELD-Na、iMELD、MELD-to-sodium ratio（MESO）等多個(gè)評(píng)分系統(tǒng)，認(rèn)為經(jīng)過(guò)調(diào)整的MELD衍生評(píng)分模型可以更好地對(duì)重癥肝病患者生存情況進(jìn)行有效的預(yù)測(cè)，但仍存在一定的爭(zhēng)議。我們?cè)谝倚透窝紫嚓P(guān)的ACLF患者對(duì)它們進(jìn)行了全面的比較，以期能發(fā)現(xiàn)相對(duì)較準(zhǔn)確的評(píng)分系統(tǒng)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2015年4月～2017年10月我院感染病科收治的HBV感染相關(guān)ACLF患者67例，男性54例，女13例；年齡27～65歲，平均年齡為48.9±12.6歲。診斷參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）》[6]《肝衰竭診治指南（2012年版）》[1]的標(biāo)準(zhǔn)，剔除合并惡性腫瘤、自身免疫性疾病、藥物性肝損傷、酒精性肝炎、HAV、HEV、HCV感染和妊娠或哺乳期婦女。

1.2 研究方法 記錄達(dá)到ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，如凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、血肌酐（serum creatinine，Cr）、血清總膽紅素（serum total bilirubin，TBIL）、血清鈉 （serum sodium，Na）、胱抑素 C（cystatin C，Cyc）。分別按照以下公式計(jì)算相關(guān)評(píng)分值。MELD:r=11.2×ln（INR）+9.6×ln[Cr（mg/dL）]+3.8×ln[TBIL（mg/dL）]+6.4×病因（膽汁淤積性和酒精性取值為 0，其余取值為 1）；MELD-Na:r=MELD+1.59×（135-Na），其中血清Na的取值方法為：血清Na+＞135 mmol/L時(shí)，按 135 mmol/L計(jì)，＜125 mmol/L時(shí)，按 125 mmol/L計(jì)，在125～135 mmol/L 者，按實(shí)際數(shù)值計(jì)算[3，10]；iMELD：r=MELD+（年齡×0.3）-（Na×0.7）+100；MESO：r=MELD/Na×10。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。對(duì)符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，對(duì)方差不齊資料采用Satterthwaite近似t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用x2檢驗(yàn)。應(yīng)用MedCalc 15.8軟件分析比較受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），確定MELD及其衍生評(píng)分系統(tǒng)對(duì)ACLF患者12周死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的最佳截?cái)帱c(diǎn)和約登指數(shù)，以評(píng)價(jià)不同評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF患者短期生存的效能，P＜0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存組與死亡組一般資料的比較 在治療12周內(nèi)，死亡45例（67.2%）。并發(fā)癥主要為自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎25例（37.3%）、肝性腦病26例（38.8%）、肝腎綜合征11例（16.4%）、消化道出血3例（4.5%）、其它部位感染6例（9.0%）。兩組在TBIL、INR和血Na+水平方面無(wú)顯著性差異（P＞0.05），但死亡組Cr和Cyc水平顯著高于生存組（P＜0.05）。

2.2 生存與死亡患者四種MELD模型評(píng)分比較 死亡患者入組時(shí) MELD、iMELD、MELD-Na和 MESO評(píng)分均顯著高于生存患者（P＜0.01，表2）。

2.3 四種MELD評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估效能比較 應(yīng)用MedCalc15.8軟件制作四種評(píng)分模型對(duì)HBVACLF患者 12周預(yù)后的ROC曲線（圖1），四種評(píng)分模型對(duì)患者12周生存情況預(yù)測(cè)的AUC均在0.8以上（表3），即均具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，對(duì)其預(yù)測(cè)的AUC行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)各評(píng)分模型之間在評(píng)價(jià)效能方面均無(wú)顯著性差異（P＞0.05，表4）。

表1 生存與死亡患者一般資料（±s）比較

表1 生存與死亡患者一般資料（±s）比較

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表2 生存與死亡患者四種模型評(píng)分（±s）比較

表2 生存與死亡患者四種模型評(píng)分（±s）比較

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表3 四種MELD評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF患者12周預(yù)后的效能

表4 四種MELD評(píng)分預(yù)測(cè)ACLF 12周預(yù)后的AUC比較

3 討論

MELD評(píng)分模型最初是于2000年通過(guò)對(duì)經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic stent shunt，TIPS） 患者預(yù)后相關(guān)危險(xiǎn)因素分析而建立的[2]。為方便臨床實(shí)際應(yīng)用，Kamath et al于2001年對(duì)前述模型進(jìn)行了修改，即建立了現(xiàn)行的MELD評(píng)分模型[3]。該模型具有重復(fù)性好、客觀性強(qiáng)，涵蓋了患者腎功能指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)，在臨床上得到了廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。多項(xiàng)研究證實(shí)該模型在預(yù)測(cè)失代償期肝硬化患者生存預(yù)后方面優(yōu)于CTP分級(jí)[7-11]。美國(guó)器官共享聯(lián)合網(wǎng)絡(luò)（The U nited Network of Organ Sharing，UNOS）也于 2002 年正式開始使用該評(píng)分模型取代CTP分級(jí)，對(duì)等待肝移植的晚期肝病患者進(jìn)行供體選擇優(yōu)先排序。后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)患者血清鈉濃度和年齡也是影響肝硬化預(yù)后較為重要的預(yù)測(cè)因素。因此，通過(guò)將前述因素加入到原始的MELD中，衍生出了MELD-Na、iMELD和MESO，以提高 MELD 的預(yù)測(cè)能力[12，13]。

ACLF的概念早在1995年由日本學(xué)者首先提出，但不同地區(qū)對(duì)ALCF的界定存在較多爭(zhēng)議，目前大約有10余種不同的定義。其中東西方的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在的差別最大。主要與病因和誘因差別較大有關(guān)，東方以病毒性肝炎為最主要的直接肝損原因，其次還有外傷、感染、藥物、手術(shù)等。HBV再激活、重疊其它病毒感染等為常見的誘因，也有相當(dāng)比例的ACLF無(wú)明確的誘因，而西方國(guó)家主要肝損原因?yàn)榫凭珵E用，誘因多為藥物、感染、短期狂飲或其它不明原因。另外，在診療ACLF的目的方面也存在差異，東方以早發(fā)現(xiàn)、早治療、預(yù)防致死性并發(fā)癥為主，而西方主要是評(píng)估篩選肝移植人群和手術(shù)時(shí)機(jī)[14-16]。因此，盡管MELD評(píng)分模型在西方得到了廣泛的應(yīng)用，但對(duì)于我國(guó)的特殊情況，有必要進(jìn)行重新審視和評(píng)估。

本文通過(guò)對(duì)67例符合我國(guó)肝衰竭診治指南標(biāo)準(zhǔn)的HBV感染相關(guān)ACLF患者12周生存情況的分析，發(fā)現(xiàn)生存組 MELD、MELD-Na、iMELD、MESO 四種評(píng)分結(jié)果均明顯高于死亡組。分析其ROC曲線發(fā)現(xiàn)，四種預(yù)測(cè)模型的AUC均在0.8以上，提示均具有良好的預(yù)測(cè)評(píng)估能力。四種評(píng)分系統(tǒng)的兩兩比較，發(fā)現(xiàn)它們的預(yù)測(cè)能力無(wú)顯著性差異，故認(rèn)為四種評(píng)分系統(tǒng)之間無(wú)顯著性差異，對(duì)HBV-ACLF患者12周的生存情況均具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。依據(jù)現(xiàn)有結(jié)果，我們認(rèn)為盡管基于MELD評(píng)分模型增加了血清Na、反映凝血功能的指標(biāo)INR和年齡因素，但并未提高M(jìn)ELD對(duì)于HBV-ACLF短期生存情況的預(yù)測(cè)能力。

國(guó)內(nèi)部分學(xué)者在MELD評(píng)分模型基礎(chǔ)上還嘗試聯(lián)合其它實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)ALCF患者短期生存預(yù)后進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)MELD評(píng)分聯(lián)合平均血小板體積（mean platelet volume，MPV）[17]、 血 清 降鈣素原（procalcitonin，PCT）[18]可以提高 MELD 模型對(duì) ACLF預(yù)后的預(yù)測(cè)效能。本研究也嘗試對(duì)前述指標(biāo)進(jìn)行了聯(lián)合分析（文中未列出資料），但未能證實(shí)其必要性。其他學(xué)者還比較了MELD評(píng)分模型與CLIF-SOFA和AARC-ACLF評(píng)分模型對(duì)HBV ACLF短期預(yù)后的預(yù)測(cè)能力，證實(shí)CLIF-SOFA模型相對(duì)于MELD也無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)[19-21]。有人認(rèn)為AARC-ACLF評(píng)分模型優(yōu)于MELD評(píng)分模型，因?yàn)樗w了其它系統(tǒng)的功能評(píng)價(jià)，可能更適合于亞太地區(qū)ALCF患者的實(shí)際情況，但該評(píng)分模型系統(tǒng)相對(duì)復(fù)雜，目前有關(guān)此模型的應(yīng)用研究還較少。

本研究結(jié)果也提示，患者短期預(yù)后差與肝性腦病、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、消化道出血等并發(fā)癥有關(guān)，是否應(yīng)該將這些并發(fā)癥作為此類患者預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)及如何綜合這些因素以調(diào)整或建立新的評(píng)分預(yù)測(cè)模型，都值得我們擴(kuò)大研究隊(duì)列，以進(jìn)一步明確。

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