復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸和熊去氧膽酸治療PBC患者療效及其對血清肝纖維化指標(biāo)的影響*

劉進國，王暴魁

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一種病因不確定的慢性肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，多發(fā)于女性，臨床上以血清抗線粒體抗體（AMA）陽性、黃疸、食欲減退、皮膚瘙癢和肝脾腫大為主要表現(xiàn)。若不及時治療，隨著病情進一步發(fā)展，病變累及肝內(nèi)膽管，引發(fā)膽管進行性、非化膿性、破壞性損傷，進而導(dǎo)致肝臟發(fā)生纖維化及肝硬化，甚至肝癌竭[1，2]。臨床上，對本病的治療主要給予免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化和加速膽汁排泄治療。熊去氧膽酸膠囊是臨床上公認的治療PBC的常用藥物，具有保護肝細胞抗氧化損傷作用[3]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片具有保護肝細胞、抗細胞凋亡、免役調(diào)節(jié)等多種作用[4]。復(fù)方鱉甲軟肝片具有軟堅散結(jié)、化瘀解毒、益氣養(yǎng)血等作用[5]。我們應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者，觀察了療效及其對血清肝纖維化指標(biāo)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年9月～2016年9月我院診治的PBC患者64例，男7例，女57例；年齡36～60歲，平均年齡（45.43±2.34）歲。病程6～36個月，平均病程（12.36±1.28）個月。符合PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴有肝炎病毒感染者；（2）長期飲酒者；（3）藥物性肝損傷患者；（4）伴有大量腹水、門靜脈高壓癥、消化道出血、嚴重感染、肝性腦病和肝腎綜合征等患者；（5）Child-Pugh分級評分大于13分者；（6）伴有腫瘤及嚴重心、腎功能不全者；（7）妊娠或哺乳期婦女；（8）血小板計數(shù)低于60×109/L者；（9）近期經(jīng)過系統(tǒng)治療者；（10）伴有精神疾病者。采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組32例和對照組32例，兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性?；颊呓o出知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 治療方法 在對照組，給予丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號160804）0.5口服，2次/d，熊去氧膽酸膠囊（Losan Pharma GmbH，批號 160704）250 mg口服，3 次 /d；觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予復(fù)方鱉甲軟肝片（內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，批號160802）2.0口服，3次/d。兩組均治療觀察24 w。

1.3 生活質(zhì)量評價 采用GQOL-74生活質(zhì)量評分量表對兩組患者治療前后生活質(zhì)量進行評價[7]，包括軀體功能、心理功能、社會功能、物質(zhì)生活4個維度，每個維度包括若干條選項，每個維度由差到好依次分值為0～100分，分值越高表示生活質(zhì)量越好。

1.4 檢測與檢查 使用美國貝克曼公司生產(chǎn)的AU2700生化分析儀檢測血生化指標(biāo)（試劑盒購于寧波瑞源生物科技有限公司）；采用放射免疫法檢測血清肝纖維化指標(biāo)水平（試劑盒購于上海海軍醫(yī)學(xué)研究所）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，率的比較采用x2檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后肝功能指標(biāo)變化的比較 在治療24 w末，觀察組肝功能指標(biāo)改善顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05，表1）。

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）的比較

表1 兩組肝功能指標(biāo)（±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

?

2.2 兩組治療前后血清肝纖維化指標(biāo)的比較 在治療24 w末，觀察組血清透明質(zhì)酸（HA）、三型前膠原N端肽（PC-III）、四型膠原（IV-C）和層粘連蛋白（LN）水平顯著低于對照組（P＜0.05，表2）。

2.3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量評分比較 在治療24 w末，觀察組軀體功能、心理功能、社會功能和物質(zhì)生活等指標(biāo)改善顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05，表3）。

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）的比較

表2 兩組血清肝纖維化指標(biāo)（μg/L，±s）的比較

與對照組比，①P＜0.05

?

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分（±s）比較

表3 兩組治療前后生活質(zhì)量評分（±s）比較

與對照組比，①P＜0.05

?

3 討論

有關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，PBC年發(fā)病率以0.4～3/10萬人次增長[8]。男女發(fā)病比例為1：9。臨床上以黃疸、食欲減退、皮膚瘙癢及肝脾腫大為主要表現(xiàn)，血清AMA陽性是診斷本病的特異性指標(biāo)[1]。膽管和小葉膽管是PBC的主要受累部位，肝內(nèi)膽管發(fā)生進行性破壞，并伴有匯管區(qū)發(fā)生炎癥性改變和纖維化。隨著病情進展可發(fā)展至肝硬化、門靜脈高壓癥、肝功能衰竭和肝癌。迄今為止，PBC的起病原因和發(fā)病機制仍未完全明了，研究認為可能與環(huán)境、機體免疫功能和遺傳等因素有關(guān)[9，10]。若不及時治療，PBC很容易發(fā)生門脈高壓癥，并在確診后的5～15年內(nèi)死于各種并發(fā)癥或肝功能衰竭[11]。臨床治療PBC的關(guān)鍵在于加速肝內(nèi)膽汁排泄和抑制異常的免疫反應(yīng)，以免造成進行性的肝臟損傷[12]。

盡管英文縮寫沒有變，但原發(fā)性膽汁性肝硬化的名稱已經(jīng)被更改為原發(fā)性膽汁性膽管炎，因為該病發(fā)病早期并沒有發(fā)生肝硬化。研究者們給予對UDCA未完全應(yīng)答（suboptimal response）的患者加用布地奈德，也取得了一定的療效，該隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)患者肝組織學(xué)病變得到了改善。早年，也有人應(yīng)用疊氮胸苷和拉米夫定治療這類患者，取得了穩(wěn)定的效果。秋水仙堿和氨甲蝶呤也被應(yīng)用于這類難以處理的PBC患者。一直以來，都有應(yīng)用中藥治療PBC患者的嘗試。

熊去氧膽酸膠囊是臨床上公認治療PBC的常用藥物，該藥能夠抑制肝細胞溶解作用，能夠減少膽汁淤積所致毒性膽酸對肝細胞的破壞，并可穩(wěn)定線粒體膜，從而有利于防止肝臟組織膜性結(jié)構(gòu)的破壞，同時可增加機體谷胱甘肽和含硫醇蛋白水平，發(fā)揮保護肝細胞損害等作用，臨床上被廣泛用于治療慢性膽汁淤積性疾病患者[3，13]。丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片具有保護肝細胞、抗細胞凋亡、免疫調(diào)節(jié)等多種作用，其護肝作用就在于通過刺激受損的肝細胞分泌膽汁酸和競爭性抑制回腸對內(nèi)源性疏水性膽汁酸鹽的吸收，從而使熊去氧膽酸成為血清和膽汁中的主要膽汁酸，通過競爭性取代細胞膜和細胞器上的毒性膽汁酸分子，阻止毒性膽汁酸對肝細胞和膽管細胞的直接損害，并通過與膜非極性結(jié)構(gòu)域結(jié)合，吸附于膜的脂-水相界面，從而維持膜極性的穩(wěn)定和阻止疏水性膽汁酸對膜的損害[4，14]。復(fù)方鱉甲軟肝片是由冬蟲夏草、鱉甲（制）、黃芪、板藍根、赤芍、紫河車、三七、莪術(shù)、連翹、黨參和當(dāng)歸制成的中藥制劑，方劑中鱉甲具有滋陰潛陽，軟堅散結(jié)等作用；連翹起著清熱解毒、消腫散結(jié)等作用；黃芪有著增強機體免疫能力、利尿、抗氧化應(yīng)激、護肝、抗衰老和利尿等功效；冬蟲夏草具有調(diào)節(jié)免疫力、抗病毒、降血脂等作用；板藍根有著清熱解毒的功效；紫河車補腎益精，有益氣養(yǎng)血的功效；赤芍具有清熱涼血和活血化瘀等作用；三七具有止血、散瘀、消腫、定痛等作用；莪術(shù)發(fā)揮著破血行氣，消積止痛的作用；黨參能補氣補血、生津等作用；當(dāng)歸具有活血化瘀的功效。上述藥物合用共同發(fā)揮軟堅散結(jié)，化瘀解毒，益氣養(yǎng)血的功效[5]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，復(fù)方鱉甲軟肝片能夠阻斷肝纖維化發(fā)生發(fā)展的作用，并對肝星狀細胞的增殖進行抑制，進而使得膠原蛋白合成減少，進而抑制肝纖維化發(fā)生，臨床常用于慢性乙型肝炎肝纖維化，以及早期肝硬化的瘀血阻絡(luò)、氣血虧虛兼熱毒未盡證等的治療[15]。

血清ALT升高提示肝細胞損傷，但不能提示肝損傷程度。在肝臟發(fā)生損傷時，血清ALT和AST水平會顯著升高。所以，血清ALT和AST水平升高提示肝細胞損傷存在。血清DBIL和TBIL升高提示肝細胞對非直接膽紅素的攝取或結(jié)合能力發(fā)生了障礙[16-18]。本研究治療后，觀察組血清ALT、AST和TBIL 水平分別為 （54.4±15.） U/L、（61.3±16.4）U/L和（23.7±9.5）μmol/L，明顯低于對照組，差異顯著，提示復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊可有效改善PBC患者的肝功能。血清HA、LN、PC-III和IV-C是反映肝組織纖維化程度的良好指標(biāo)，特別是文獻報道血清HA和IV-C水平能反映肝組織纖維化程度，臨床多主張采用多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用以判斷肝纖維化程度[19，20]。本研究治療后，觀察組血清肝纖維化指標(biāo)顯著低于對照組，差異顯著（P＜0.05），說明復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊可有效阻止PBC患者肝纖維化進展。本研究治療后，觀察組患者軀體功能、心理功能、社會功能和物質(zhì)生活評分大幅提高。

本研究應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片和熊去氧膽酸膠囊治療PBC患者，取得了一些短期效果，有效改善了患者的肝功能指標(biāo)，降低了血清HA、LN、PC-III和IV-C水平，提高了患者生活質(zhì)量。但本研究例數(shù)少，觀察時間短，觀察手段一般，還缺乏大樣本、多中心的隨機對照研究。本研究選擇的PBC患者診斷方法也比較一般，未對其臨床療效進行分層分析，結(jié)果受主觀因素影響較大，也缺乏肝組織學(xué)檢查的研究對照，這些均需要在以后的研究中予以解決。

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