肝硬化門脈高壓癥患者心臟功能影響因素及其狀況評價*

簡佑容，陳世耀

1953 年，Kowalski首次描述了肝硬化性心肌?。╟irrhotic cardiomyopathy，CCM）[1]，本研究旨在研究肝硬化門脈高壓癥患者心臟功能狀態(tài)，并探討其與肝功能的關(guān)系，分析了與左心室舒張功能不全相關(guān)的影響因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2017年2月～2017年12月在中山醫(yī)院消化科住院的肝硬化患者，診斷基于臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡或肝臟組織病理學(xué)檢查。肝硬化患者符合以下表現(xiàn)之一，即Child-Pugh評分≥7分、肝性腦病、靜脈曲張出血病史、腹水者被認為系失代償期肝硬化。排除標準為心臟瓣膜病、缺血性心臟病、呼吸系統(tǒng)疾病、高血壓、糖尿病、嚴重感染、近期（＜6月）酗酒、服用影響心功能和循環(huán)功能指標的藥物，例如血管活性藥物或硝酸酯類和肝癌。

1.2 資料收集 肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）。入院第2天行心電圖檢查，采用傳統(tǒng)的心電圖儀（Inno-12-U）記錄。入院前后1周內(nèi)行組織多普勒超聲心動圖檢測（Philips IE33，探頭型號S5-1，探頭頻率 1～5 MHz）。測量時，患者取左側(cè)臥位。根據(jù)美國心超委員會推薦的方法，經(jīng)胸骨旁長短軸和心尖四腔切面測量左房內(nèi)徑（LAD）、主動脈根部內(nèi)徑（AORD）、左室收縮末和舒張末內(nèi)徑（LVSDD和LVEDD）、室間隔厚度（IVST）、左室后壁厚度（LVPWT），均在胸骨旁長軸M模型下測量。左室射血分數(shù)（LVEF%）是在心尖四腔切面下用改良的Simpson法計算，LVEF%≥55%被認為是收縮功能正常。將取樣容量置于二尖瓣口近瓣尖處，使聲束與瓣口血流方向平行，獲取脈沖多普勒數(shù)據(jù)，包含以下參數(shù)：心室早期充盈峰值速度（E峰）、在心房收縮時舒張晚期充盈峰值速度（A峰）、E/A比值（E/A）和E峰衰減時間（DT）。肺動脈收縮壓（PASP）是由三尖瓣收縮期壓力梯度加上大約5～15 mmHg（接近基于下腔靜脈直徑和呼吸變異的右心房壓力）計算得來。組織多普勒成像用于檢測在舒張期二尖瓣環(huán)室間隔和側(cè)壁的心肌運動速度，得到分別在早期和心房充盈時期的峰值速度（E'和A'），并計算得出E’/A’比值。根據(jù)2011年發(fā)表的組織多普勒評估肝硬化靜息時心功能不全標準[2-5]定義舒張功能不全，并基于二尖瓣流入多普勒參數(shù)和舒張期心肌速度（E'和A'）分為4種嚴重程度。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究納入患者126例，男性84例，女性42例；年齡52.7±10.8歲；靜脈曲張出血次數(shù)為 1（0～8）次，HVPG 為 15.8±7.3 mmHg；在肝硬化病因方面，病毒性肝炎77例（61.1%，其中乙型肝炎74例，丙型肝炎 3例）、酒精性13例（10.3%）、隱源性13例（10.3%）、血吸蟲病8例（6.3%）、自身免疫性肝病7例（5.6%）、混合性5例（4.0%）、脂肪肝1例（0.8%）、其他2例（1.6%）；Child-Pugh評分為6（5～12）分，其中A級為76例（60%）、B級為 41例（33%）、C級為 9例（7%），MELD評分為9.0（0.0～28.2）分；失代償期肝硬化為110例（87%），其中存在中大量腹水者14例（11%，表1）。

表1 126例患者一般資料【%，（±s,M(IQR）】

表1 126例患者一般資料【%，（±s,M(IQR）】

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2.2 心電圖情況 心電圖異常率為65%，主要表現(xiàn)為QTc延長、逆鐘向轉(zhuǎn)位、ST-T改變、竇性心動過緩、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，其中QTc延長發(fā)生率為41%。根據(jù)Child-Pugh評分，分為A和B/C組，兩組心電圖異常率分別為60.0%對73.5%（P=0.123）、QTc延長率分別為37.3%對46.9%（P=0.288），無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。根據(jù)MELD評分，分為≤9組和＞9組，比較兩組心電圖異常率分別為62.5%對68.3%（P=0.495）、QTc延長率分別為 35.9%對 46.7%（P=0.225），無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。

2.3 心功能狀態(tài) 在126例患者中，有1例（0.8%）診斷為左心收縮功能不全，77例（61%）診斷為左心舒張功能不全（LVDD），其中輕度為62例、中度為11例、重度為4例。LVDD發(fā)生率在慢性乙型肝炎、酒精性和其他病因所致的肝硬化患者中有統(tǒng)計學(xué)差異（x2=6.837，P=0.033）。因此，認為 LVDD 可能與肝硬化病因相關(guān)。在肝功能受損嚴重程度方面，不論 Child-Pugh 評分（x2=0.338，P=0.561），還是MELD 評分（x2=1.115，P=0.291）均與 LVDD 無顯著性相關(guān)。不同Child-Pugh分級和MELD分級患者，描述左心室舒張功能的指標（E/A、E'/A'、DT、LAD、LAD≥40 mm）異常比例無統(tǒng)計學(xué)顯著性差異，而在MELD分組中，LVEF%在MELD＞9分組高于≤9分組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨著MELD分值增高，LAD≥40 mm比例有升高的趨勢（P=0.076，表2、表3）。

表2 不同Child-Pugh分級患者心臟結(jié)構(gòu)和電生理指標（±s）的比較

表2 不同Child-Pugh分級患者心臟結(jié)構(gòu)和電生理指標（±s）的比較

LAD：左心房內(nèi)徑；AORD：主動脈根部內(nèi)徑；LVSDD：左心室收縮末內(nèi)徑；LVEDD：左心室舒張末內(nèi)徑；IVST：室間隔厚度；LVPWT：左室后壁厚度；LVEF：左室射血分數(shù)；PASP：肺動脈收縮壓；DT：E峰衰減時間；QTc：校正的QT間期

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2.4 心臟舒張功能不全相關(guān)分析 應(yīng)用Spearman檢驗對舒張功能不全與年齡、酗酒、心率、門脈壓力、嚴重腹水、ALb、肝功能評分、NT-proBNP、cTnT、QTc、LAD、LVEDD、IVST、LVPWT 之間的相關(guān)性進行分析。結(jié)果顯示高齡、酗酒、較高HVPG、較高cTnT、LAD 更大、LVEDD 更小、IVST、LVPWT 更厚與舒張功能不全發(fā)生相關(guān)（表4）。

2.5 多因素Logistic回歸分析舒張功能不全的相關(guān)危險因素 應(yīng)用多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡 （OR=1.163，95%CI：1.086～1.244）、心率（OR=1.106，95%CI：1.018～1.201） 是肝硬化門脈高壓癥患者發(fā)生舒張功能不全的主要相關(guān)危險因素（經(jīng)過以HVPG、酗酒、白蛋白、大量腹水校正后，結(jié)果見表5）。

表3 不同MELD分級患者心臟結(jié)構(gòu)和電生理指標（±s）的比較

表3 不同MELD分級患者心臟結(jié)構(gòu)和電生理指標（±s）的比較

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表4 肝硬化舒張功能不全的相關(guān)因素分析

表5 多因素Logistic回歸分析肝硬化患者舒張功能不全的危險因素

3 討論

對肝硬化門脈高壓患者心臟功能進行評價，發(fā)現(xiàn)其以舒張功能不全為主，而在靜息狀態(tài)下，心臟收縮功能一般在正常范圍內(nèi)，即左心室射血分數(shù)≥55%。國外相關(guān)研究顯示肝硬化患者舒張功能不全的發(fā)病率為38%～67%，在本研究中，針對肝硬化門脈高壓患者，舒張功能不全發(fā)生率為61%，與2012年研究數(shù)據(jù)[4]相似，但略高于以往大多數(shù)的研究結(jié)果，可能由于大多數(shù)研究使用的是2009年ASE的診斷標準[6-7]。

以往相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)舒張功能不全與肝硬化病因包括酒精引起的并無相關(guān)性。但也有研究[2]顯示乙型肝炎肝硬化并發(fā)肝硬化性心肌病的危險因素中包括飲酒，可能是由于酒精本身可引起心肌細胞壞死、凋亡、線粒體損傷、鈣穩(wěn)態(tài)失衡，激活RAAS系統(tǒng)有關(guān)[8]，不僅導(dǎo)致肝硬化，還可導(dǎo)致心肌病變，進一步影響舒張功能，因而很難區(qū)分酒精對心臟本身的影響還是肝硬化導(dǎo)致的心肌病變。其次，我國肝硬化病因是以慢性乙型肝炎為主，而國外是以酒精性肝硬化為主，肝硬化病因疾病譜的差異可能是導(dǎo)致結(jié)果不同的原因。

本研究并沒有得出舒張功能不全的發(fā)生與肝功能嚴重程度相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)隨著終末期肝病的進展，心臟的結(jié)構(gòu)（LAD、LVEDD、IVST）及電生理活動（QTc）逐漸減退。隨著肝功能惡化，心臟舒張功能（E/A）進一步變差[9]。然而，仍有不少國外相關(guān)研究認為左心室舒張功能不全的發(fā)生與肝病嚴重程度并無相關(guān)性，如 Cesari M et al、Karagiannakis DS et al和Somani PO et al的研究結(jié)果。

本研究納入患者心電圖異常率為65%，主要表現(xiàn)為QTc延長、逆鐘向轉(zhuǎn)位、ST-T改變、竇性心動過緩、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，其中QTc延長發(fā)生率為41%，與既往研究無顯著差異。雖然隨著Child-Pugh和MELD評分升高，患者心電圖異常率和QTc延長發(fā)生率也增高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。肝炎肝硬化患者心電圖異常率隨著病情加重而升高、QTc值與Child-Pugh分級存在相關(guān)性。QTc值隨著MELD分值升高而逐漸延長[9]。可能由于本研究對象以Child-Pugh A/B級為主，而前述研究是以Child-Pugh B/C級、MELD≥10分為主，而導(dǎo)致了結(jié)果的不同。

【參考文獻】

[1]Moller S，Henriksen J H.Cardiovascular complications of cirrhosis.Gut，2008，57（2）:268-278.

[2]Cholongitas E，Goulis I，Pagourelias E，et al.Diastolic dysfunction is associated with low urinary sodium excretion in patients with decompensated cirrhosis. Ann Hepatol，2016，15 （5）:545-751.

[3]KazankovK，Holland-FischerP，AndersenNH，etal.Resting myocardial dysfunction in cirrhosis quantified by tissue Doppler imaging.Liver Int，2011，31（4）:534-540.

[4]Alexopoulou A，Papatheodoridis G，Pouriki S，et al.Diastolic myocardial dysfunction does not affect survival in patients with cirrhosis.Transpl Int，2012，25（11）:1174-1181.

[5]Nagueh SF，Appleton CP，Gillebert TC，et al.Recommendations forthe evaluation ofleftventriculardiastolic function by echocardiography.J Am Soc Echocardiogr，2009，22（2）:107-133.

[6]Cesari M，F(xiàn)rigo A C，Tonon M，et al.Cardiovascular predictors of death in patients with cirrhosis.Hepatology，2017[ahead of print].

[7]Karagiannakis D S，Vlachogiannakos J，Anastasiadis G，et al.Diastolic cardiac dysfunction is a predictor of dismal prognosis in patients with liver cirrhosis.Hepatol Int，2014，8（4）:588-594.

[8]Somani P O，Contractor Q，Chaurasia A S，et al.Diastolic dysfunction characterizes cirrhotic cardiomyopathy.Indian Heart J，2014，66（6）:649-655

[9]Leibowitz D，Stessman-Lande I，Jacobs J，et al.Cardiac structure and function in persons85 yearsofage.Am JCardiol，2011，108（3）:465-470.