隱源性非硬化性門脈高壓癥患者臨床和肝組織病理學表現(xiàn)

紀元

特發(fā)性非硬化性門脈高壓癥（Idiopathoc noncirrhotic portal hypertension，INCPH)是近來提出的名詞，代替門脈性肝硬化、隱源性門脈高壓、不完全間隔性硬化或再生性結(jié)節(jié)性增生（NRH）等，用來描述由于未知原因引起肝竇前性門脈高壓，其特征是門脈高壓（食管靜脈曲張，非惡性腹水，側(cè)枝循環(huán)），脾腫大，門靜脈和肝靜脈通暢，而沒有臨床和組織學肝硬化的證據(jù)。在這種情況下，臨床醫(yī)生要探尋許多情況，包括INCPH相關隱源性硬化、藥物原因以及其他引起肝臟功能異常的慢性疾病[1]。臨床一旦懷疑INCPH，就一定需要行組織學檢查。病理學家也需要熟悉INCPH患者組織學變化，特別是一些組織學變化不典型的病例（表1），先介紹2例病例。

病例1，女性，23歲。11歲體檢發(fā)現(xiàn)血紅蛋白低，血小板減少，脾腫大，行脾臟切除及賁門胃底血管離斷術，并行肝活檢懷疑I型糖原累積癥。3年前行CT血管造影（CTV）檢查示門脈海綿樣變，考慮布加綜合征?，F(xiàn)來我院再次行肝活檢，結(jié)果見圖1。病例2，女性，37歲。發(fā)現(xiàn)肝酶異常13年，嘔血黑便1天入院。實驗室檢查：ALT 156 U/L,GGT 635 U/l,TBIL 38.7 μmol/l,ALB 29 g/L,PT 15.9 s。血清腫瘤標志物、免疫球蛋白、補體和鐵、銅代謝、自身抗體等相關指標均未提示異常。腹部MRI示肝硬化，脾腫大，腹腔積液；CT示肝實質(zhì)信號不均，增強掃描延遲期肝內(nèi)見數(shù)枚小結(jié)節(jié)狀略低信號灶，平掃呈稍低信號，門脈主干和脾靜脈增粗，食道下端見迂曲血管影，脾臟腫大，腹腔內(nèi)少量積液。胃鏡示食管胃靜脈曲張，出血，考慮肝硬化伴食管胃靜脈曲張破裂出血。行胃鏡下靜脈曲張?zhí)自寡?。后定期隨訪，血清ALT波動于150～200 U/L，行同種異體肝移植治療后，病情穩(wěn)定。肝組織學表現(xiàn)見圖2。

表1 非硬化性門脈高壓癥的主要病因

圖1 肝穿刺組織病理學表現(xiàn) 可見門靜脈纖維化，將小膽管擠壓至匯管區(qū)一側(cè)，門靜脈管壁增厚

圖2 肝組織學表現(xiàn) 門脈管腔數(shù)目增多，單個匯管區(qū)內(nèi)門靜脈分支數(shù)量超過相應膽管數(shù)量，診斷為隱源性非硬化性門脈高壓癥

1 INCPH患者臨床特征是什么？

大多數(shù)INCPH發(fā)生于年輕人，表現(xiàn)為門脈高壓合并曲張靜脈和出血。診斷時通常有食管胃底靜脈曲張。少數(shù)情況下，患者因貧血和脾腫大而首先就診于血液科。腹水通常隱匿發(fā)生，多伴有合并癥，如胃出血和感染[2]。肝性腦病也可以發(fā)生，但多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床認知功能障礙[3]。在INCPH患者，認知障礙主要是因大量門-腔分流造成的[3]。門脈栓塞是INCPH常見的并發(fā)癥。

2 如何診斷INCPH？

INCPH是不明原因的肝臟竇周因素引起的門脈高壓，以門脈高壓(食管胃底靜脈曲張，非惡性腹水，門-腔分流)和脾腫大為特征，伴/不伴脾功能亢進癥。通常，肝功能保持相對正常，肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）輕微升高。沒有臨床或?qū)嶒炇覚z查可以直接提示INCPH的病因。需要排除其他引起門脈高壓的原因后才可作出診斷。最終，肝活檢是診斷INCPH不可或缺的一步。

3 INCPH患者肝組織學表現(xiàn)是什么？

肝活檢是診斷INCPH的重要手段，要排除肝硬化、嚴重纖維化，并要排除引起門脈高壓的其他原因。雖然沒有INCPH的特殊組織學特征，但匯管區(qū)和肝實質(zhì)的某些改變還是具有重要意義。經(jīng)蘇木素染色和網(wǎng)狀纖維染色和至少一種結(jié)締組織（如Masson三色、彈力-Van Gieson染色、天狼星紅）染色，可以進行評估[1]。

匯管區(qū)出現(xiàn)的病變包括：1）閉塞性門靜脈?。╫bliterative portal venopathy），指門靜脈分支阻塞或狹窄，伴有門脈纖維化或中膜肥厚，通常影響中等和終末前門脈；2）門脈纖維化，匯管區(qū)小膽管小而圓，被擠于一側(cè)，不伴有炎癥（圖1）；3）門脈旁短路，指擴張而薄壁的異常脈管，從匯管區(qū)疝到周圍肝實質(zhì)；4）門靜脈擴張，指門脈分支管腔直徑至少達相應膽管的三倍；5）門脈管腔數(shù)目增多（圖2）。有趣的是，在肝活檢的肝組織門脈阻塞經(jīng)?？梢栽诔霈F(xiàn)門脈高壓癥狀之前被發(fā)現(xiàn)。因此，組織學上識別這種病變并密切隨訪很重要[4]。肝實質(zhì)病變可以表現(xiàn)為：肝竇擴張，指竇腔寬于一個肝細胞板。這種變化通常影響多個小葉，伴有一薄層竇周纖維形成。在INCPH患者，竇擴張的原因是非特征性門脈血流受阻。肝活檢組織較少出現(xiàn)的是NRH，指肝實質(zhì)內(nèi)微結(jié)節(jié)形成，結(jié)節(jié)內(nèi)部分肝細胞肥大，積壓肝板，相伴肝細胞萎縮，但不出現(xiàn)纖維間隔。NRH的變化細微，需要網(wǎng)狀纖維染色幫助辨識。INCPH更少出現(xiàn)的是中等或大的門脈分支血栓機化，而肝竇內(nèi)出現(xiàn)小團的血小板沉積。這些形態(tài)表現(xiàn)伴著門脈阻塞性微血管病變是INCPH的主要病理學表現(xiàn)，肝臟局部缺血引起相應的肝臟結(jié)節(jié)性增生。

4 哪些患者應懷疑INCPH?

4.1 懷疑存在代償性隱源性肝硬化 INCPH的診斷要點是門脈高壓，但門靜脈和肝靜脈通暢，又沒有明確的肝損傷的原因。這些特點均出現(xiàn)時可以診斷為隱源性肝硬化。通常，INCPH沒有明顯肝損傷，但有時有轉(zhuǎn)氨酶或膽紅素升高。肝臟合成功能通常保持較好，使INCPH與代償性肝硬化難于鑒別（表2）。實驗室檢查唯一可能異常的是貧血或白細胞減低，可能是脾功能亢進癥造成的。在腹部超聲檢查時，由于出現(xiàn)NRH造成肝臟表面不規(guī)則而與肝硬化不能鑒別。在INPCH患者，脾臟直徑明顯大于肝硬化患者。INPCH與隱源性硬化在臨床、實驗室和超聲檢查方面有許多重疊，鑒別較困難[1]。

CT、MRI或腹部超聲檢查在鑒別INCPH與肝硬化方面的特異性和敏感性都有限。Doppler超聲檢查見肝臟長徑增大，實質(zhì)回聲不均勻，表面呈結(jié)節(jié)狀，還可見到小的等回聲的再生結(jié)節(jié)。伴有NRH時，偶爾發(fā)現(xiàn)高回聲結(jié)節(jié)[5]。在CT片上，再生結(jié)節(jié)在動脈期和門脈期均呈等密度或低密度，與FNH和肝腺瘤的高密度不同[6]。在MRI上，再生結(jié)節(jié)呈T1WI高信號，T2WI等或低信號[7]。彈力成像可以幫助排除肝硬化。肝臟阻力指數(shù)＜12～14 kPa，脾/肝剛性比提高時出現(xiàn)門脈高壓表現(xiàn)要高度懷疑INCPH，而由肝硬化引起的門脈高壓與HVPG改變有關。通常，INCPH患者HVPG不升高，其HVPG與門脈壓力明顯不同，提示竇周因素引起了門脈高壓[8]。在原因不明的門脈高壓患者，如果肝靜脈和門靜脈均通暢，肝功能指標又在正常范圍內(nèi)，而阻力指數(shù)降低時，均提示須及早進行肝活檢。組織學上鑒別肝硬化和INCPH的依據(jù)主要是小葉結(jié)構是否保存和纖維化是否明顯。

表2 隱源性肝硬化與INCPH鑒別要點

4.2 在已知INCPH病因的患者 歐洲一項287例INCPH病例調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)152例（53%）有相關疾?。ū?）[1]。嚴格地說，“idiopathic”應該特指病因不明的部分病例。如果考慮門脈高壓是其他疾病引起的,更適合用非硬化性門脈高壓繼發(fā)于某某疾病。但是，也有建議將INCPH用于藥物或其他原因引起的門脈高壓，主要原因是INCPH病因的不確定和與其他疾病引起的組織學改變的相似性[1]。在臨床實踐中，對于患有與INCPH相關疾病的患者，應該注意尋找有無門脈高壓的征象。但INCPH的發(fā)生率還不清楚，在印度感染HIV的患者INCPH發(fā)生率約為1%[9]，在意大利原發(fā)性免疫缺陷患者INCPH發(fā)生率為4%[10]，但其他有關其發(fā)病率的數(shù)據(jù)還很缺乏。一旦診斷INCPH，應該對患者進行一系列的檢查。同樣，INCPH患者的轉(zhuǎn)歸和相關疾病的治療也不清楚。

表3 與INPCH相關的疾病

4.3 在有凝血功能異常的患者 INCPH與凝血功能障礙性疾病的關系是在不同背景下高凝狀態(tài)影響的。2002年法國50%INCPH發(fā)生在凝血功能障礙患者中[11]。而且在肝活檢中發(fā)現(xiàn)阻塞性門脈病變提示門靜脈分支內(nèi)發(fā)生血栓形成是INCPH的解剖學基礎。在隨訪INCPH患者中通常發(fā)生門靜脈血栓，可能由于竇周肝阻力增加，使門脈血流減慢引起。在前述法國病例中，在隨訪7.6年過程中13例發(fā)生門靜脈血栓。相似地，在土耳其的35例INCPH病例中，隨訪5年有7例（20%）發(fā)生肝外門靜脈血栓。因此，應建議診斷INCPH患者長期服用抗凝藥物。實際上，有部分門脈血栓造成門脈高壓前就存在未診斷的INCPH。約25%門脈血栓患者存在與血栓形成相關的局部或系統(tǒng)性疾病[12]。但在原因不明的門脈血栓患者和已知有血栓前疾病患者，很少行肝活檢檢查，導致INCPH很少在發(fā)生門脈血栓前被診斷。

4.4 在長期ALT/AST異常的患者 近來，兩篇文獻提示INCPH患者常見的組織學變化也可以見于原因不明的肝酶升高而無門脈高壓人群。Cazal-Hatem et al[13]復習了59例診斷為門靜脈阻塞病（最常見的INCPH疾?。┗颊叩母位顧z資料，發(fā)現(xiàn)其中15例起初并無門脈高壓，但其中6例在隨訪過程中發(fā)生了門脈高壓。在482例有長期血清ALT/AST升高而無肝硬化和門脈高壓人群，肝活檢組織學變化相似于INCPH者有94例（19%）。有趣的是，其中13%有自身免疫性病變，6%患血栓性疾病。如果這樣的結(jié)果被確認，就提示在原因不明的慢性肝功能異?；颊吆蜔o門脈高壓癥狀的患者應該排查INPCH，至少其中一部分會發(fā)展為INCPH。當然，如果病理科醫(yī)生對這類疾病的組織學變化缺乏認識，也會造成INCPH的低估和漏診。

5 結(jié)論

INCPH可能被低估了。臨床醫(yī)生需要了解與INCPH相關的多種臨床情況，如隱源性肝硬化、已知與INCPH相關疾病、藥物，甚至慢性肝功能異常等[14，15]。臨床一旦懷疑INCPH，即需進行肝活檢。病理科醫(yī)生也應該熟悉INCPH的形態(tài)特點，特別是在除外肝硬化以后。但仍有許多疑問亟待解決，如病因?qū)W、流行病學、自然病程、預后和管理等。建立多中心合作和多學科聯(lián)合診療可能是解決這種少見病的有效方法。

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