金水相生法聯(lián)合雄激素阻斷治療晚期前列腺癌34例臨床研究

楊 明 葉和松 王 飛 唐龍龍 彭 煜 朱文靜

（1.江蘇省第二中醫(yī)院、南京中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇南京210017；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海200437）

內(nèi)分泌療法是治療晚期前列腺癌（prostate cancer，PCa）的主要手段之一，但內(nèi)分泌治療經(jīng)過(guò)15～30個(gè)月的有效期后，大多數(shù)發(fā)展為去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），最終導(dǎo)致內(nèi)分泌治療無(wú)效，疾病進(jìn)展。CRPC是當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)[1]。我國(guó)名老中醫(yī)彭培初教授早在20世紀(jì)90年代初期便建立了“上海市中醫(yī)前列腺專病醫(yī)療協(xié)作中心”，根據(jù)“虛則補(bǔ)其母”的治療原則，提出了“金水相生法”治療晚期PCa，至今課題組累計(jì)運(yùn)用“金水相生法”治療晚期PCa患者達(dá)數(shù)百例，具有可靠的臨床療效。本研究在去勢(shì)+抗雄治療方案的基礎(chǔ)上基于中醫(yī)金水相生法，加用中藥湯劑治療晚期PCa，為期1年，觀察治療方案對(duì)患者前列腺特異性抗原（PSA）、前列腺癌生活質(zhì)量（PROSQOLI）評(píng)分和雄激素抵抗發(fā)生率的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入患者均為2014年11月至2016年3月在上海市岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院和江蘇省第二中醫(yī)院門診的晚期PCa患者，采用隨機(jī)數(shù)字法將68例患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組，每組34例。2組患者年齡、Gleason評(píng)分、PSA含量及PROSQOLI評(píng)分比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較（±s）

表1 2組患者一般資料比較（±s）

組別 例數(shù) 年齡（歲） Gleason評(píng)分（分） PSA（ng/mL） 生活質(zhì)量評(píng)分（分）治療組 34 68.26±4.89 8.91±0.75 64.86±24.41 56.24±6.74對(duì)照組 34 66.53±5.01 8.82±0.76 66.18±22.82 58.09±7.75 P值 0.153 0.622 0.804 0.297

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照那彥群主編的《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)制定。（1）年齡：50歲以上男性；（2）臨床表現(xiàn)：包括下尿路梗阻和刺激癥狀，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)血尿、尿潴留、尿失禁，骨轉(zhuǎn)移時(shí)則引起骨骼疼痛、貧血、病理性骨折、脊髓壓迫致下肢癱瘓等；（3）直腸指檢（DRE）：前列腺表面結(jié)節(jié)不平，堅(jiān)如磐石，固定，邊界不清；（4）經(jīng)直腸超聲檢查（TRUS）：前列腺呈低回聲，多位于周邊區(qū)域；（5）前列腺特異性抗原：血清總PSA＞20ng/mL；（6）晚期前列腺癌一般指的是Ⅳ期前列腺癌，根據(jù)前列腺癌TNM2002年AJCC分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅳ期前列腺癌指T4N0M0或者任何T，N1M0，或者任何T，任何N，M1。T4指腫瘤固定或侵犯精囊外的臨近組織結(jié)構(gòu)，例如膀胱頸、尿道括約肌、直腸或盆底；N0指無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1指區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（一個(gè)或多個(gè)）；M0指無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，M1指伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。凡具備1～5中的2項(xiàng)并兼有（6）者，可診斷為晚期前列腺癌。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]擬定。氣陰兩虛證主癥：畏寒肢冷，腰膝酸軟，倦怠乏力，自汗盜汗，五心煩熱；次癥：頭暈眼花，大便干結(jié)，顏面浮腫；舌脈：舌體胖大，色暗，苔灰黑，脈弱細(xì)。具備主癥2項(xiàng)及次癥2項(xiàng)者，結(jié)合舌脈，即辨證成立。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡50～80歲，男性；（2）全身基本情況尚可，生活能自理；（3）同意參加本試驗(yàn)并簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 精神不健全者；既往服用中藥后，胃腸道反應(yīng)劇烈者；合并有心血管、消化、呼吸、血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)疾病者；合并其他腫瘤疾病者；3個(gè)月之內(nèi)參加過(guò)其他相關(guān)臨床試驗(yàn)者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 根據(jù)患者病情給予個(gè)體化雄激素剝奪治療?？剐奂に厮幬锉瓤敯罚ㄉ虾３瘯熕帢I(yè)有限公司），每次50mg，每日1次口服；去勢(shì)：采用手術(shù)去勢(shì)或者藥物去勢(shì)，藥物去勢(shì)使用醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（阿斯利康制藥有限公司），每次3.6mg，每月1次皮下注射；對(duì)癥支持治療。

2.2 治療組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用中藥湯劑口服。主方：南沙參15g，北沙參15g，天冬15g，麥冬15g，黃芩9g，桂枝9g，垂盆草15g，玄參15g，浙貝母9g，牡蠣15g，半枝蓮15g，蜀羊泉15g，蛇舌草15g。下焦?jié)駸嶙C，加龍葵15g、金錢草15g、鳳尾草15g、婆婆針15g；陰虛火旺證，加知母9g、黃柏9g、生地黃12g；脾氣虛證，加黃精9g、甘草9g；肝火旺盛者，加龍膽草9g、梔子12g；食欲不振、苔滑齒痕者，加豆蔻9g、砂仁9g；食積不化、胃脘飽脹者，加雞內(nèi)金12g、焦山楂9g、焦神曲9g、陳皮9g。中藥制劑由醫(yī)院中藥房煎煮，1劑中藥濃煎為400mL藥液，分裝成2袋，每袋200mL，每日1劑，每次200mL，分別于早、晚飯后30min內(nèi)服用。

2組均連續(xù)治療12個(gè)月。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 PROSQOLI評(píng)分 PROSQOLI評(píng)分具體包括體力、疼痛、情緒、排尿情況、疲勞程度、食欲、家庭/婚姻關(guān)系、社會(huì)關(guān)系、便秘情況以及總體感覺(jué)這10個(gè)方面問(wèn)題，每項(xiàng)以100分評(píng)定，分?jǐn)?shù)越低則表明情況越差，是一種比較能完善地反映出前列腺癌患者在治療前后各項(xiàng)生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)方式之一[4]。分別于治療前和治療3、6、12個(gè)月時(shí)對(duì)2組患者進(jìn)行評(píng)定。

3.1.2 前列腺特異性抗原 分別于治療前和治療3、6、12個(gè)月時(shí)檢測(cè)2組患者血清PSA。

3.1.3 雄激素抵抗發(fā)生率 連續(xù)2次測(cè)量PSA持續(xù)升高且血清睪酮小于1.7ng/L即為雄激素抵抗，治療12個(gè)月后統(tǒng)計(jì)2組患者雄激素抵抗發(fā)生率。

3.1.4 安全性指標(biāo) 包括肝功能、腎功能、心電圖，分別于治療前和治療3、12個(gè)月時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，如研究過(guò)程中患者出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能不全則立即終止研究。

3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間、組內(nèi)比較進(jìn)行完全隨機(jī)設(shè)計(jì)分析：若滿足方差齊和正態(tài)分布，使用單因素方差分析或成組 t 檢驗(yàn)；若不滿足方差齊或正態(tài)分布，使用兩獨(dú)立樣本wilcoxon秩和檢驗(yàn)。雄激素抵抗發(fā)生率采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3.3 治療結(jié)果

3.3.1 2組患者治療前后PROSQOLI評(píng)分、血清PSA含量比較 見(jiàn)表2。

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后PROSQOLI評(píng)分、血清PSA含量比較（±s）

表2 治療組與對(duì)照組患者治療前后PROSQOLI評(píng)分、血清PSA含量比較（±s）

注： 與本組治療前比較，*P＜0.05，**P＜0.01 ；與對(duì)照組同時(shí)期比較，#P＜0.05，##P＜0.01。

組別 例數(shù) 時(shí)間 P R O S Q O L I評(píng)分（分） P S A（n g/m L）治療組3 4 治療前 5 6.2 4±6.7 4 6 4.8 6±2 4.4 1 3 4 治療3個(gè)月 6 0.1 8±5.6 5*# 5.1 2±1.5 1**3 4 治療6個(gè)月 6 4.1 5±5.9 7*## 1.0 2±0.7 0**3 4 治療1 2個(gè)月 6 8.7 4±5.4 6**## 1.4 2±4.4 0**##對(duì)照組3 4 治療前 5 8.0 9±7.7 5 6 6.1 8±2 2.8 2 3 4 治療3個(gè)月 5 7.0 0±6.2 1 4.8 7±1.7 2**3 4 治療6個(gè)月 5 9.9 1±5.9 9 1.1 8±0.7 4**3 4 治療1 2個(gè)月 6 2.6 2±6.1 7* 7.1 1±1 3.9 0**

3.3.2 2組患者治療后雄激素抵抗發(fā)生率比較 經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療后，治療組與對(duì)照組各有部分患者出現(xiàn)了雄激素抵抗，2組雄激素抵抗發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.171＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 治療組與對(duì)照組患者經(jīng)12個(gè)月治療后雄激素抵抗發(fā)生率比較 例

3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過(guò)程中對(duì)照組3例患者出現(xiàn)肝功能升高，后復(fù)查恢復(fù)正常；治療組沒(méi)有患者出現(xiàn)肝功能升高的情況。余未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

4 討論

前列腺癌可歸屬于中醫(yī)學(xué)“淋證”“癃閉”范疇。前列腺位居下焦，下焦為腎與膀胱之所。腎藏精，為生殖發(fā)育之源，故前列腺與腎密切相關(guān)。近代醫(yī)家在前人的理論基礎(chǔ)上對(duì)PCa的病因病機(jī)進(jìn)行了總結(jié)和完善，豐富了PCa的中醫(yī)理論體系[5-7]。晚期PCa以腎虛為本，因此治療必不可少加用補(bǔ)腎中藥，如仙茅、補(bǔ)骨脂、益智仁等，但這類中藥打破患者體內(nèi)的激素平衡[8-10]，而PCa與雄激素有著必然的聯(lián)系，因此早期PCa患者雄激素依賴階段應(yīng)盡量避免使用此類藥物。彭培初教授依據(jù)“金水相生，虛則補(bǔ)其母”理論提出“金水相生法”治療晚期前列腺癌，可避免使用補(bǔ)腎類中藥。金水相生，肺屬金，腎屬水，肺金與腎水為母子關(guān)系，生理、病理均相互影響。《類證治裁》：“肺為氣之主，腎為氣之根，肺主出氣，腎主納氣，陰陽(yáng)相交，呼吸乃和。”病理上多見(jiàn)肺腎兩虛，治療時(shí)則肺腎同治，故有“肺腎同源”之說(shuō)。方中南沙參、北沙參藥性甘寒，具有補(bǔ)肺氣、生津液之功效，為君藥；天冬、麥冬藥性亦屬甘寒，養(yǎng)陰清熱、潤(rùn)肺生津，為臣藥；桂枝辛、溫，溫經(jīng)通脈、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)為佐藥。君臣佐相輔相成，補(bǔ)、潤(rùn)、和兼而有之，以上諸藥合用以扶正。半枝蓮、蜀羊泉、蛇舌草解毒抗癌，玄參、浙貝、牡蠣軟堅(jiān)散結(jié)，六藥合用以祛邪，現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)上述六藥的有效成分亦有抗腫瘤作用。

本研究結(jié)果顯示，在治療3、6個(gè)月時(shí)，治療組與對(duì)照組患者血清PSA含量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療12個(gè)月時(shí)，治療組患者PSA含量明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明金水相生法聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以延長(zhǎng)雄激素依賴的時(shí)間窗，延緩?fù)砥赑Ca進(jìn)展。PROSQOLI評(píng)分是評(píng)價(jià)晚期PCa患者生活質(zhì)量的特異性評(píng)分表，治療組在治療3、6、12個(gè)月時(shí)，評(píng)分均較治療前明顯上升，而對(duì)照組直到治療12個(gè)月時(shí)患者生活質(zhì)量評(píng)分才較治療前明顯升高；治療組改善患者生活質(zhì)量評(píng)分呈遞增式表現(xiàn)，而對(duì)照組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分分值波動(dòng)較大，總體提高幅度明顯低于治療組。

在經(jīng)過(guò)12個(gè)月的雄激素阻斷后，治療組有3例（8.82%）發(fā)生雄激素抵抗，對(duì)照組有7例（20.59%）發(fā)生雄激素抵抗，治療組低于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮晚期PCa患者的雄激素剝奪平均治療有效的時(shí)間窗為15～30個(gè)月，本研究時(shí)間未涵蓋雄激素剝奪治療的有效時(shí)間窗，下一步擬擴(kuò)大樣本，并延長(zhǎng)觀察時(shí)間，同時(shí)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步明確中藥的作用機(jī)制。

參考文獻(xiàn)

[1]WEI Y，YANG J，YI L，et al.MiR-223-3p targeting SEPT6 promotes the biological behavior of prostate cancer[J].Sci Rep，2014（4）：7546.

[2]那彥群，葉章群，孫穎浩，等.中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南（2014版）[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2014：62.

[3]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：168.

[4]STOCKLER M R，OSOBA D，COREY P，et al.Convergent discriminitive，and predictive validity of the Prostate Cancer Specific Quality of Life Instrument（PROSQOLI） assessment and comparison with analogous scales from the EORTC QLQ-C30 and a trial-specific module. European Organisation for Research and Treatment of Cancer. Core Quality of Life Questionnaire[J].J Clin Epidemiol，1999，52（7）：653.

[5]崔芳囡.前列腺癌的中醫(yī)病因病機(jī)與治療：賈立群經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[J].遼寧中醫(yī)雜志，2011，38（11）：2142.

[6]彭煜.彭培初治療前列腺癌經(jīng)驗(yàn)[J].中醫(yī)文獻(xiàn)雜志，2010，28（3）：42.

[7]賈英杰，陳軍，李小江，等.前列腺癌中醫(yī)證候研究的文獻(xiàn)分析[J].遼寧中醫(yī)雜志，2014，41（9）：1850.

[8]凌云，羅方成，李秋俠，等.中藥鹿茸性激素的含量測(cè)定[J].中草藥，1999，30（7）：499.

[9]馬建玲，陶大勇.肉蓯蓉提取物對(duì)雄性小鼠性激素分泌的影響[J].中獸醫(yī)醫(yī)藥雜志，2014，33（4）：43.

[10]章振保，楊慶濤，楊鏡秋，等.淫羊藿甙、菟絲子提取物對(duì)雄激素部分缺乏大鼠生殖保護(hù)用的比較研究[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2006，26（10）：1389.