肥胖對女性乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響

張曉靜，楊磊，樊翠珍，嚴(yán)冬，安廣宇#

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院1腫瘤科，2基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100020

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤之一。根據(jù)美國的調(diào)查數(shù)據(jù)可知，2017年乳腺癌新發(fā)255 180例，死亡41 070例，其新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)分別居女性腫瘤的第1位和第2位[1]。而在中國，根據(jù)中國腫瘤登記中心的統(tǒng)計數(shù)據(jù)可知，乳腺癌的發(fā)病率在女性腫瘤中也位居前列，2015年女性乳腺癌新發(fā)268 600例，死亡69 500例[2]。在中國乃至全球范圍內(nèi)，乳腺癌嚴(yán)重威脅著女性的身體健康。隨著對乳腺癌發(fā)病機制及流行病學(xué)研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者中，超重及肥胖者的比例明顯較高。很多學(xué)者報道，肥胖與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有關(guān)，但目前關(guān)于這方面的研究尚存在爭議[3-7]。鑒于近年中國居民生活條件的改善和生活方式的西化，超重和肥胖越來越廣泛，肥胖與中國女性乳腺癌的關(guān)系值得進一步探索。目前，盡管國內(nèi)外已經(jīng)有很多學(xué)者研究報道了肥胖與乳腺癌患者臨床特征，如月經(jīng)狀態(tài)、腫瘤大小、病理分期、雌激素和孕激素受體狀態(tài)等之間的關(guān)系，但是關(guān)于肥胖和具體的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)，如手術(shù)切除的淋巴結(jié)數(shù)量、切除淋巴結(jié)中發(fā)生轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)量之間關(guān)系的研究卻很少。因此，本研究對肥胖與女性乳腺癌患者腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及其他臨床特征的關(guān)系進行探討，旨在為乳腺癌的預(yù)防和治療提供更多的參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年12月至2014年5月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院收治的225例乳腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌；②均為女性患者；③病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：病歷資料不完整者。

1.2 體重指數(shù)的計算與分組

根據(jù)《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防控制指南》[8]，體重指數(shù)（body mass index，BMI）=體重（kg）/身高2（m2）。根據(jù)BMI將納入本研究的患者分為4組：體重過輕組，BMI﹤18.5 kg/m2；體重正常組，18.5 kg/m2≤BMI﹤24 kg/m2；超重組，24 kg/m2≤BMI﹤28 kg/m2；肥胖組，BMI≥28 kg/m2。其中，體重過輕組患者6例，體重正常組患者85例，超重組患者89例，肥胖組患者45例。由于體重過輕組和肥胖組患者相對較少，因此本研究在進行統(tǒng)計分析時，將患者分為非超重肥胖組（BMI﹤24 kg/m2）和超重肥胖組（BMI≥24 kg/m2），其中非超重肥胖組患者91例（40.4%），超重肥胖組患者134例（59.6%）。

1.3 觀察指標(biāo)

收集患者術(shù)前的身高、體重、月經(jīng)狀態(tài)、既往病史、腫瘤家族病史等臨床數(shù)據(jù)；同時收集患者的手術(shù)時間、手術(shù)方式、手術(shù)病理報告（包括腫瘤大小、病理分級、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況）、免疫組化各指標(biāo)的情況等信息。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Microsoft Excel 2010軟件錄入數(shù)據(jù)，并對相關(guān)數(shù)據(jù)進行整理；采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

225例女性乳腺癌患者的平均BMI為24.94kg/m2，其中已絕經(jīng)、無家族腫瘤史、無冠心病、無高血壓、無2型糖尿病、無脈管癌栓的患者所占比例較高，分別為 64.0%、96.4%、92.0%、72.4%、88.9%、67.6%。浸潤性癌共206例，浸潤性導(dǎo)管癌所占比例最高，為72.4%；ER、PR、HER2、p53陽性表達的患者所占比例較高，其他臨床特征詳見表1。

表1 225例女性乳腺癌患者的臨床特征

2.2 BMI與乳腺癌患者臨床特征的關(guān)系

非超重肥胖組與超重肥胖組已絕經(jīng)患者所占比例分別為29.2%、70.8%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.01）；超重肥胖組患者高血壓、2型糖尿病的發(fā)病率均較非超重肥胖組高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；兩組患者的冠心病發(fā)病率、有腫瘤家族史比例、病理分級、病理分期、腫塊大小及脈管癌栓比例比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。在免疫組化指標(biāo)中，兩組患者的ER、PR、HER2、p53及Ki-67陽性表達情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。（表2）

表2 BMI與乳腺癌患者臨床特征的關(guān)系[n（%）]

2.3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的比較

對非超重肥胖組和超重肥胖組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、淋巴結(jié)切除數(shù)目及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目進行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：兩組患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；超重肥胖組患者的平均淋巴結(jié)切除數(shù)目多于非超重肥胖組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）；超重肥胖組患者的平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多于非超重肥胖組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.016，P=0.047）。（表3）

表3 不同組別乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況

3 討論

進入21世紀(jì)后，人們的生活水平不斷提高，肥胖問題逐漸成為社會關(guān)注的焦點。近年來的流行病學(xué)統(tǒng)計資料發(fā)現(xiàn)，肥胖與多種腫瘤，如結(jié)直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、腎癌等的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后有關(guān)[9-11]，而肥胖與乳腺癌關(guān)系的研究也受到越來越多的重視[12]。目前，對于肥胖的評定指標(biāo)仍然存在爭議，而BMI作為世界公認(rèn)的判斷肥胖程度的依據(jù)，雖然不能精確地反映身體中脂肪的含量，但計算簡便，易操作，因此被廣泛用于肥胖的相關(guān)研究。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肥胖促進乳腺癌發(fā)生主要通過以下4種機制[13-14]：①脂肪組織間質(zhì)細(xì)胞可增加具有生物活性的雌激素的合成；②瘦素和脂聯(lián)素的平衡破壞，促進腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡和轉(zhuǎn)移；③釋放大量炎性因子，促進腫瘤的生長和浸潤；④易出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致高胰島素及高胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1），有助于腫瘤細(xì)胞增殖。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)肥胖會增加乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險[15-16]，但肥胖與乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后的研究結(jié)果迥然不同。Boivin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，高BMI乳腺癌患者相比低BMI乳腺癌患者，腫瘤體積更大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期更高，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)數(shù)目更多，兩組患者的5年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05）。而Herlevic等[17]研究發(fā)現(xiàn)，BMI與乳腺癌患者的腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、總生存時間、無病生存時間無關(guān)。Kaviani等[18]分析了伊朗乳腺癌患者的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肥胖與雌激素和孕激素受體表達及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，且肥胖患者的預(yù)后更差。Keskin等[19]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖組（BMI﹥24.9 kg/m2）乳腺癌患者的平均淋巴結(jié)切除數(shù)目高于正常組（P﹤0.05），淋巴結(jié)切除數(shù)目與BMI有關(guān)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目與BMI無關(guān)；HER2陽性組患者的平均淋巴結(jié)切除數(shù)目及平均淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目均高于HER2陰性組。而Chung等[7]分析了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性的乳腺癌患者亞組，結(jié)果提示，激素受體陽性的肥胖患者的生存情況較差，而在激素受體陰性的患者中結(jié)果則相反，體重過輕（BMI﹤18.5 kg/m2）的激素受體陰性患者的生存情況最差。

鑒于國內(nèi)外研究有不同甚至相反的結(jié)論，而且對于BMI和乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究，很多只是分析了不同淋巴結(jié)分期與BMI的關(guān)系，對于具體淋巴結(jié)切除數(shù)目和轉(zhuǎn)移數(shù)目的研究并不多。因此，本研究通過回顧性分析本院收治的乳腺癌患者的病歷資料，探討B(tài)MI與女性乳腺癌患者臨床特征的關(guān)系，特別是對腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的影響。因為腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與預(yù)后差密切相關(guān)，因此其可能間接影響乳腺癌患者的預(yù)后。世界衛(wèi)生組織對BMI分級有統(tǒng)一的規(guī)定，但卻是以西方人群的研究數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)制定的，不一定適合中國人群，為此中國衛(wèi)生部根據(jù)中國人群有關(guān)數(shù)據(jù)的匯總分析制定了中國參考標(biāo)準(zhǔn)[8]，本研究分組便基于該標(biāo)準(zhǔn)。

本研究納入的225例乳腺癌患者中，超重肥胖的患者占59.6%，多于非超重肥胖的患者（40.4%）。在所有患者中，已絕經(jīng)的患者較多，占64.0%，而且超重肥胖組已絕經(jīng)患者所占比例高于非超重肥胖組（P﹤0.01）。另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，超重肥胖組患者高血壓、2型糖尿病的發(fā)病率均高于非超重肥胖組（P﹤0.05），該結(jié)果與其他學(xué)者的研究結(jié)果一致[20]，而并發(fā)高血壓和2型糖尿病可能會增加乳腺癌患者非腫瘤死亡的風(fēng)險。分析BMI對乳腺癌預(yù)后相關(guān)病理指標(biāo)——腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響發(fā)現(xiàn)，超重肥胖組患者只有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目高于非超重肥胖組（P﹤0.05），而腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目多可能提示著更高的乳腺癌局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率以及更高的乳腺癌病死率。肥胖者的乳房脂肪組織較厚、體積較大，不容易發(fā)現(xiàn)乳房腫塊及自檢腋窩淋巴結(jié)，因此可能會延誤肥胖乳腺癌患者的就診時間，猜測這可能是肥胖患者就診時病情較晚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多的原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，BMI與腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、病理分級、病理分期及各免疫組化指標(biāo)之間均無關(guān)，但隨著BMI增加，腫塊逐漸增大，病理分期也有逐漸增高的趨勢，可能未來增加樣本量有助于得到差異有統(tǒng)計意義的結(jié)果。

本研究仍有一些不足之處：首先，本研究為回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚，并且本研究只進行了BMI單因素分析，因此造成的統(tǒng)計學(xué)效力下降也難以避免，現(xiàn)在得到的結(jié)論可能還需要將來擴大樣本量再進行驗證；其次，由于目前收集的數(shù)據(jù)還不足以進行BMI與無進展生存期和總生存期等預(yù)后指標(biāo)的分析，因此無法準(zhǔn)確判斷BMI和乳腺癌預(yù)后的關(guān)系，這一結(jié)論未來還需要進一步的研究。

綜上所述，本研究初步發(fā)現(xiàn)超重和肥胖女性乳腺癌患者與非超重肥胖患者相比具有較多的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量多可能提示更高的乳腺癌復(fù)發(fā)率以及更高的乳腺癌病死率，可能會因此影響乳腺癌的進展。

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