鼻咽原發(fā)性腺癌的治療現(xiàn)狀

孫萌，羅京偉

國(guó)家癌癥中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科，北京 100021

95%以上的原發(fā)于鼻咽部的惡性腫瘤為鱗狀細(xì)胞癌，而腺癌非常少見，有研究顯示鼻咽原發(fā)性腺癌僅占鼻咽部惡性腫瘤的0.48%[1]。鼻咽腺癌的病理類型可分為普通型腺癌和涎腺型腺癌，后者常見于腺樣囊性癌和黏液表皮樣癌。鼻咽原發(fā)性腺癌的發(fā)病率低，少有大宗病例報(bào)道，臨床缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)對(duì)鼻咽原發(fā)性腺癌的治療現(xiàn)狀進(jìn)行概述，為臨床規(guī)范化治療提供一定的參考依據(jù)。

1 鼻咽涎腺型腺癌

1.1 鼻咽腺樣囊性癌

腺樣囊性癌又稱圓柱瘤或篩狀癌，約占頭頸部惡性腫瘤的1%，其中約10%發(fā)生在涎腺[2-3]。根據(jù)腫瘤的形態(tài)，組織病理學(xué)將腺樣囊性癌分為3種亞型：管狀型、篩狀型、實(shí)質(zhì)型。一般認(rèn)為管狀型預(yù)后較好，實(shí)質(zhì)型預(yù)后差，而篩狀型預(yù)后介于兩者之間[4]。

1.1.1 臨床特征 腺樣囊性癌是一種惰性惡性腫瘤，生長(zhǎng)緩慢，很少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[5-6]；但其有特殊的生物學(xué)行為，主要表現(xiàn)為局部侵襲性強(qiáng)[7]，與周圍組織界限不清，容易沿神經(jīng)、血管侵襲遠(yuǎn)處部位[8]，因此手術(shù)不易切凈，復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以肺臟多見[9-11]。又因其對(duì)放化療的敏感性較低，帶瘤生存時(shí)間較長(zhǎng)，無瘤生存期較低，所以臨床上有醫(yī)師將其歸于高度惡性腫瘤的范疇。

1.1.2 治療與預(yù)后 Cao等[9]分析了1963—2006年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院36例鼻咽腺樣囊性癌患者的治療方案及效果，其中22例患者接受單純放療，10例患者接受手術(shù)治療+放療（9例患者術(shù)后切緣陽性），4例患者接受放療+手術(shù)治療（放療后均有腫瘤殘存，手術(shù)后切緣均為陰性）。單純放療組患者的生存率與綜合治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故認(rèn)為放療是鼻咽腺樣囊性癌的重要治療手段。但該病本身對(duì)放療敏感性較差，加之手術(shù)治療的局限性，因此該組數(shù)據(jù)預(yù)后較差，隨訪期間16例（44.4%）出現(xiàn)局部區(qū)域復(fù)發(fā)，11例（30.6%）出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。該研究在患者的總生存率、局部控制率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率方面均未顯示手術(shù)治療聯(lián)合放療的優(yōu)勢(shì)，但也有研究表明，綜合治療優(yōu)于單純放療。中山大學(xué)的一項(xiàng)研究表明，與未接受手術(shù)治療的患者比較，接受手術(shù)+放療的鼻咽腺樣囊性癌患者，可以提高無病生存率和總生存率（5年無病生存率比較，68.6%vs 0；5年總生存率比較，87.5%vs 49.4%，P﹤0.05）[12]。Mendenhall等[13]關(guān)于頭頸部腺樣囊性癌的研究同樣表明，手術(shù)治療聯(lián)合術(shù)后放療的效果優(yōu)于單純放療，5年、10年的局部控制率和絕對(duì)生存率均以手術(shù)+術(shù)后放療為優(yōu)。比較手術(shù)聯(lián)合放療與單純手術(shù)治療的效果，綜合治療同樣更有優(yōu)勢(shì)。Chen等[14]的研究顯示，與單純手術(shù)治療比較，術(shù)后放療增加了患者的5年、10年局部控制率（5年，92%vs 80%；10年，84%vs 61%，P=0.03），但術(shù)后放療未給患者帶來生存獲益。Silverman等[15]回顧分析75例頭頸部腺樣囊性癌患者，其中25例患者接受單純手術(shù)治療，50例患者接受手術(shù)治療+放療。兩組患者的5年、10年總生存率和局部控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)后放療可以增加T4期患者的總生存率和鏡下切緣陽性患者的局部控制率。

Lloyd等[16]對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的2286例頭頸部腺樣囊性癌患者的回顧性分析未顯示輔助放療患者在生存率方面獲益，但術(shù)后放療仍被臨床醫(yī)師廣泛認(rèn)可并應(yīng)用，尤其是當(dāng)切緣陽性、病理證實(shí)為實(shí)質(zhì)型、局部晚期、血管神經(jīng)及淋巴結(jié)受侵時(shí)，更應(yīng)考慮行輔助放療[5,10,14,17]。雖然大部分的研究顯示，手術(shù)治療與放療相結(jié)合的綜合治療效果優(yōu)于單純手術(shù)治療或單純放療，但其最佳的結(jié)合模式仍需進(jìn)一步研究。

腺樣囊性癌的3種病理類型中，實(shí)質(zhì)型患者的預(yù)后最差，同仁醫(yī)院He等[5]的130例小涎腺腺樣囊性癌患者的回顧性研究顯示，管狀型患者的5年總生存率和無病生存率分別為92.8%和65.5%，篩狀型患者分別為91.1%和69.1%，實(shí)質(zhì)型患者分別為57.4%和41.2%。有研究表明，術(shù)后切緣陽性、侵襲神經(jīng)、侵襲淋巴結(jié)和臨床分期等因素均可以影響患者預(yù)后[18]。Lloyd等[16]對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中頭頸部腺樣囊性癌進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、侵襲淋巴結(jié)、高T分期和高齡等是總生存率和疾病特異性生存率的獨(dú)立預(yù)后影響因素。Garden等[19]的一項(xiàng)關(guān)于頭頸部腺樣囊性癌的研究顯示，術(shù)后切緣陽性者10年局部控制率低（切緣陽性vs切緣陰性：77%vs 93%，P=0.006），神經(jīng)受侵患者的局部控制率低于未見神經(jīng)受侵患者（神經(jīng)受侵vs未見神經(jīng)受侵：80%vs 88%，P=0.020）。因此上述兩個(gè)方面為影響患者預(yù)后的不良因素，同時(shí)推薦術(shù)后切緣陽性患者接受照射劑量不低于60 Gy，多點(diǎn)切緣陽性或腫瘤細(xì)胞侵襲周圍軟組織時(shí)建議照射劑量66 Gy。復(fù)旦大學(xué)Shen等[11]的研究顯示，T分期與術(shù)后是否行輔助放療是影響局部控制率和無病生存率的獨(dú)立預(yù)后影響因素；雖然放療增加了局部控制率，但未增加生存獲益。目前化療和靶向治療在腺樣囊性癌中的應(yīng)用價(jià)值尚不明確，Dillon等[17]和Papaspyrou等[20]的研究表明，目前仍沒有推薦的化療方案和靶向治療藥物。Samant等[21]認(rèn)為含鉑類藥物的同步放化療可作為不能耐受手術(shù)的腺樣囊性癌患者的一種可行的治療方法，但因其樣本量較小，仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2 鼻咽黏液表皮樣癌

黏液表皮樣癌是涎腺常見的惡性腫瘤，多發(fā)生于腮腺，約占腮腺惡性腫瘤的62%[22]，尚缺少大樣本量的研究，而鼻咽原發(fā)性黏液表皮樣癌的研究更加少見，約占鼻咽惡性腫瘤的0.26%[23]，且多為病例報(bào)道。

1.2.1 臨床特征 1945年Stewart等[24]首次報(bào)道了黏液表皮樣癌并將其分為良性、惡性兩種類型，其中良性為未見腫瘤轉(zhuǎn)移，惡性為腫瘤發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1953年Foote和Frazell[25]認(rèn)為，根據(jù)黏液表皮樣癌的病理表現(xiàn)，將其分為3級(jí)，即低度、中度和高度惡性腫瘤更為合理。鼻咽黏液表皮樣癌患者的臨床表現(xiàn)多為鼻塞、血涕，少有神經(jīng)受侵[23,26-27]，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與其分化程度密切相關(guān)，腫瘤分化程度差的患者容易發(fā)生區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[28-30]。

1.2.2 治療與預(yù)后 目前，鼻咽黏液表皮樣癌在臨床缺乏標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，建議采取以局部徹底切除為主的綜合治療。Hosokawa等[31]關(guān)于涎腺黏液表皮樣癌的研究顯示，手術(shù)+放療組術(shù)后切緣陽性患者多于單純手術(shù)組，但兩組患者的局部控制率相近，且術(shù)后切緣陽性患者的生存率與切緣陰性患者相仿。Rapidis等[32]的研究中，6例黏液表皮樣癌術(shù)后切緣陽性的患者接受了輔助放療，其中1例高級(jí)別黏液表皮樣癌患者出現(xiàn)局部放療失敗，說明無論術(shù)后切緣陽性還是陰性，腫瘤體積大和病理級(jí)別高的患者均可以行輔助放療。Zhang等[26]報(bào)道了1997—2009年中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的13例鼻咽黏液表皮樣癌患者的治療效果，所有患者均接受綜合治療，中位隨訪時(shí)間為43個(gè)月，1例患者失訪，10例患者生存（無瘤生存6例，帶瘤生存4例），2例患者死亡（其中1例死于疾病進(jìn)展）。8例患者初始接受放療，其中7例患者的療效為疾病穩(wěn)定，1例患者達(dá)完全緩解。5例患者初始接受手術(shù)治療，其中3例患者術(shù)后切緣陽性，接受放療，放療后未見腫瘤消退；隨訪期間1例患者死于心臟疾病，其他4例患者存活。這說明鼻咽黏液表皮樣癌患者對(duì)放療不敏感，初始應(yīng)接受手術(shù)治療。放療作為一種局部治療手段，被廣泛應(yīng)用于頭頸部黏液表皮樣癌的治療中，尤其是高級(jí)別黏液表皮樣癌[30,33]，但其帶來的真正獲益還有待進(jìn)一步證實(shí)。

早年的研究認(rèn)為，高級(jí)別黏液表皮樣癌患者的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更高且預(yù)后更差[31]。中山大學(xué)腫瘤防治中心的研究顯示，1975年1月至2003年12月診斷為鼻咽黏液表皮樣癌的患者共12例，隨訪的11例患者中（高分化4例，低分化7例），治療后的1、3、5、10年生存率分別為100%、45.5%、27.3%、9.0%，其中高分化的患者1、3、5、10年生存率分別為100%、75%、50%、25%，低分化患者分別為100%、28.6%、14.3%、0[23]。Kokemueller等[34]的研究同樣證實(shí)，高級(jí)別黏液表皮樣癌患者的預(yù)后更差，該研究中低級(jí)別患者的5、10年生存率分別為89.9%、81.5%，高級(jí)別患者分別為37.5%、0。Chen等[29]回顧性分析了1988—2009年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的2400例腮腺黏液表皮樣癌患者，發(fā)現(xiàn)高級(jí)別患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率高，因此建議高級(jí)別患者行頸部探查術(shù)以降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。該研究認(rèn)為，除病理分級(jí)外，腫瘤大小、實(shí)質(zhì)外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移均為影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素。盧增紅等[35]對(duì)116例腮腺黏液表皮樣癌患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示T分期、病理分級(jí)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的獨(dú)立因素，此外臨床分期、手術(shù)方式和手術(shù)切緣情況等同樣影響患者預(yù)后。除上述因素外，McHugh等[33]關(guān)于涎腺黏液表皮樣癌的研究認(rèn)為神經(jīng)受侵為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

2 鼻咽普通型腺癌

鼻咽普通型腺癌分為低、高度惡性兩大類，病理類型以乳頭狀腺癌多見[1]，因其發(fā)病率低，多見于病例報(bào)道[36-38]。Kuan等[39]分析了1973—2012年SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的148例鼻咽腺癌患者，2、5、10年總生存率分別為63%、49%、36%。其中乳頭狀腺癌患者的預(yù)后最佳，中位生存期為226.9個(gè)月，高齡、分化程度差為影響患者預(yù)后的不良因素。雖然該研究未顯示手術(shù)+放療的效果優(yōu)于單一治療，但單因素分析顯示，手術(shù)對(duì)患者的生存率有影響，故推薦鼻咽腺癌患者初始應(yīng)接受手術(shù)治療。目前，普通型腺癌的治療與涎腺型腺癌相似，建議以局部手術(shù)為主的綜合治療，其治療模式和預(yù)后相關(guān)因素需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，對(duì)于鼻咽原發(fā)性腺癌患者的治療，存在一定的爭(zhēng)議，但多推薦外科手術(shù)為首選的綜合治療，因單純手術(shù)治療后患者局部復(fù)發(fā)率較高，且鼻咽部解剖結(jié)構(gòu)相對(duì)復(fù)雜，手術(shù)不易切凈，因此建議術(shù)后行輔助放療。而化療和靶向治療的應(yīng)用價(jià)值仍需進(jìn)一步證實(shí)。病理分級(jí)、腫瘤分期、手術(shù)切緣情況，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和是否侵襲神經(jīng)系統(tǒng)等均為患者預(yù)后的影響因素。

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