肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱術(shù)后不同化療給藥途徑療效分析

張道秀，趙會平，高麗娜，尹翠，高宛生

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，鄭州 450052

膀胱癌是最常見的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤，由于其生物學(xué)特征不典型，早期診斷困難，在確診時，約30%患者已浸潤膀胱肌層或更甚[1]。對于肌層浸潤性膀胱癌（muscle invasive bladder cancer，MIBC）的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，長期以來都是根治性膀胱切除聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)清掃加尿流改道術(shù)。但是這種手術(shù)方案創(chuàng)傷大，并發(fā)癥多，患者生活質(zhì)量受到顯著影響，部分患者或家屬拒絕進(jìn)行手術(shù)。而且還有部分患者一般狀態(tài)差，基礎(chǔ)疾病多，無法耐受這一術(shù)式，沒有機(jī)會進(jìn)行手術(shù)。因此在臨床應(yīng)用中也有一定的限制。基于以上兩點(diǎn)，許多泌尿外科學(xué)者一直探索在保證治療有效性的前提下能夠保留膀胱正常功能、減少創(chuàng)傷的治療方案，目前主流的保留膀胱手術(shù)方案是經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（radical of transurethralre section of bladder tumor，RTURBT）以及膀胱部分切除術(shù)（partial cystectomy，PC），但對于針對MIBC行保留膀胱手術(shù)后化療方案的給藥途徑仍未達(dá)成共識[2]。基于這一點(diǎn)，為探討不同化療給藥途徑在MIBC保留膀胱術(shù)后的臨床療效，本研究選取MIBC行保留膀胱手術(shù)的病例共198例，對比分析不同的化療給藥途徑之間的療效差異，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月至2014年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科確診為MIBC并行保留膀胱手術(shù)的198例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病理檢查確診為MIBC，影像學(xué)檢查（CT、超聲、骨掃描）提示無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無腎積水，腎功能良好；②由于患者自身?xiàng)l件所限或者個人意愿原因未行根治手術(shù)（radical cystectomy，RC）而行膀胱保留手術(shù)（RTURBT或PC）；③證實(shí)腫瘤侵及或者超過膀胱肌層，但未侵及膀胱外器官組織如子宮、前列腺等；④臨床資料完整，術(shù)后配合復(fù)查、隨訪；⑤腫瘤分期為T2～3N0M0。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理檢查提示為原位癌Tis；②術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)或懷疑周圍組織器官侵犯或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；③尿道狹窄術(shù)前未行腫瘤活檢者；④臨床資料不全和中途失訪者。根據(jù)不同化療給藥途徑分成3組，其中動脈灌注化療聯(lián)合膀胱灌注化療（簡稱聯(lián)合化療組）患者64例，動脈灌注化療（簡稱動脈化療組）患者69例，膀胱灌注化療（簡稱膀胱化療組）患者65例。3組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、腫瘤個數(shù)、腫瘤直徑及腫瘤分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 治療方案

1.2.1 手術(shù)方案 所有患者均在椎管內(nèi)麻醉或全麻下進(jìn)行手術(shù)，行RTURBT患者共189例，189例患者中，由于腫瘤位于膀胱憩室內(nèi)而導(dǎo)致切除困難中轉(zhuǎn)PC者6例，另外9例直接行PC。RTURBT術(shù)切除深度根據(jù)術(shù)中腫瘤浸潤情況而定，要完全切除腫瘤基底部，深度可達(dá)深肌層乃至膀胱全層，切緣至少距腫瘤邊緣1 cm，充分止血后，無菌蒸餾水500～1000 ml灌洗膀胱。膀胱部分切除時距腫瘤至少1 cm切除膀胱全層，縫合膀胱前蒸餾水浸泡全膀胱15 min。

1.2.2 化療方案 選擇性動脈灌注化療方法：保留膀胱手術(shù)后2周左右開始，每3周為一個周期，共6個周期。方案為吡柔比星40 mg/m2，羥基喜樹堿30 mg/m2，在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）下采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)股動脈插管，先將導(dǎo)管插入腹主動脈分叉處，造影辨明雙側(cè)髂內(nèi)動脈的開口，然后導(dǎo)絲進(jìn)入對側(cè)髂內(nèi)動脈，注入半量的吡柔比星和羥基喜樹堿，然后將導(dǎo)管插入患側(cè)膀胱動脈，注入剩下的半量藥物，并用明膠海綿屑對膀胱動脈進(jìn)行非永久性栓塞?；熃Y(jié)束后給予水化、保肝、堿化尿液處理3 d。膀胱灌注化療：每周1次，持續(xù)8次后，改為每3周一次，持續(xù)半年。采用吡柔比星40 mg+羥基喜樹堿30 mg溶于5%葡萄糖溶液100 ml，經(jīng)尿管注入膀胱，并保留30 min，化療前30 min囑患者大量飲水。選擇性動脈灌注化療聯(lián)合膀胱灌注化療：在術(shù)后8周后，兩種化療方案的周期之間相互微調(diào)，使兩種化療給藥在一次住院期間完成。

表1 3組患者的基本臨床特征

1.3 復(fù)查

術(shù)后2年內(nèi)，每4周復(fù)查泌尿系彩超，每3個月復(fù)查全腹CT和X線胸片，每半年復(fù)查膀胱鏡。2年以后，每半年復(fù)查全腹CT、膀胱鏡和X線胸片。主要檢測有無膀胱內(nèi)部局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后復(fù)查隨訪情況

198例患者均按時進(jìn)行術(shù)后復(fù)查，電話隨訪3年無失訪病例，期間死亡病例停止隨訪。3組患者復(fù)發(fā)率和死亡率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。其中，聯(lián)合化療組復(fù)發(fā)率（6.3%）低于動脈化療組（21.7%）和膀胱化療組（46.2%），動脈化療組復(fù)發(fā)率（21.7%）低于膀胱化療組（46.2%），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）；聯(lián)合化療組死亡率（3.1%）低于膀胱化療組（16.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 3組患者術(shù)后復(fù)發(fā)及死亡情況的比較[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率

聯(lián)合化療組和動脈化療組患者化療結(jié)束后均有較多患者出現(xiàn)輕微的消化道不良反應(yīng)，如食欲不振、輕微惡心等，能夠自行緩解，個別患者予抑酸藥物如奧美拉唑、5-HT受體拮抗藥如托烷司瓊等可短時間內(nèi)得到緩解；兩組患者的消化道不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），但均高于膀胱化療組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。其余骨髓抑制反應(yīng)（包括白細(xì)胞減少、血小板減少）、過敏反應(yīng)（皮疹）、發(fā)熱發(fā)生率均較低，經(jīng)對癥處理后均在短時間內(nèi)緩解；3組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 3組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

對于MIBC標(biāo)準(zhǔn)的治療方案仍是根治性膀胱切除術(shù)，但是選用保留膀胱的治療方案一直是膀胱癌領(lǐng)域探索的重點(diǎn)。有研究表明，高達(dá)70%的MIBC患者在保留膀胱術(shù)后3年內(nèi)可能復(fù)發(fā)淺表性膀胱癌，并且病理惡性程度更高[3]。因此對于MIBC的保留膀胱手術(shù)，在嚴(yán)格掌握手術(shù)適應(yīng)證的基礎(chǔ)上，需要根據(jù)具體病情進(jìn)行術(shù)后化療方案的選擇，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險，最終的目的在于在一定程度上替代根治性膀胱切除術(shù)?；煹慕o藥途徑目前有靜脈化療、動脈灌注化療及膀胱灌注化療[4]。靜脈化療方案雖然較為簡便易行，但是全身反應(yīng)較大，腫瘤區(qū)域藥物濃度低，相比較動脈灌注化療，治療效果較低[5]；并且由于研究針對MIBC，選取病例病變范圍均局限于膀胱組織，而動脈灌注化療在筆者醫(yī)院已經(jīng)廣泛開展，因此本研究病例并未涉及經(jīng)靜脈給藥途徑化療的療效評價。由于髂內(nèi)動脈是膀胱癌的主要供血來源，并且膀胱癌主要經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此進(jìn)行選擇性的髂內(nèi)動脈化療（internal iliac arterial chemotherapy，IAC）并且給予單側(cè)膀胱動脈栓塞，能夠作用于盆腔腫瘤組織和全盆腔區(qū)域淋巴，使藥物作用更為準(zhǔn)確，藥物濃度更高[5-6]，起到廣泛殺滅腫瘤可能的殘存組織、肉眼不可見的轉(zhuǎn)移病變的作用，因而能夠降低復(fù)發(fā)率[6]，是MIBC對于保留膀胱手術(shù)應(yīng)予以優(yōu)先考慮的后續(xù)治療。另外IAC全身反應(yīng)少，局部藥物濃度高，有研究表明IAC的藥物濃度最高可達(dá)全身靜脈化療的4倍[7]。既往的研究證實(shí)，MIBC行保留膀胱手術(shù)后進(jìn)行髂內(nèi)動脈灌注化療是有效的，能夠降低腫瘤復(fù)發(fā)的概率[8]。張敏光等[9]應(yīng)用動脈灌注化療配合選擇性、非永久性血管栓塞治療MIBC，有效率達(dá)到了89.21%，效果也較為滿意。而膀胱保留灌注化療在先前的研究已經(jīng)證實(shí)，是可以起到預(yù)防膀胱癌局部復(fù)發(fā)作用的[10]。本次研究結(jié)果提示，對于MIBC保留膀胱術(shù)后，進(jìn)行動脈灌注化療和膀胱灌注化療都是有一定效果的，3年隨訪的病例復(fù)發(fā)率分別為21.7%和46.2%，均低于先前研究的結(jié)果。并且動脈灌注化療方案復(fù)發(fā)率低于膀胱灌注化療，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。

國外的一些研究也證實(shí)，在選擇合適病例的基礎(chǔ)上，應(yīng)用保留膀胱術(shù)式聯(lián)合術(shù)后放化療是能夠替代根治性膀胱切除手術(shù)的，而且前者由于膀胱功能的保留，患者生活質(zhì)量得到了明顯的改善[11-12]。美國腫瘤放射治療協(xié)作組連續(xù)針對MIBC保留膀胱的綜合治療進(jìn)行了多項(xiàng)前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示約一半的患者保留了膀胱，大部分患者的腫瘤控制情況滿意，5年生存率超過45%。提示保留膀胱的綜合治療是可行的。但是這類對于MIBC保留膀胱術(shù)后聯(lián)合化療給藥途徑的效果評價類研究仍較為少見，因此在MIBC保留膀胱術(shù)后患者中對于聯(lián)合或者不同的化療給藥途徑進(jìn)行化療的療效評價研究是必要的，對今后的臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)意義。本次研究結(jié)果提示，動脈灌注化療聯(lián)合膀胱灌注化療的治療方案能夠降低MIBC保留膀胱術(shù)后的復(fù)發(fā)率（6.3%）和死亡率（3.1%），相比較單獨(dú)動脈化療和單獨(dú)膀胱化療的方案均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05），提示聯(lián)合途徑效果更佳，這與張國輝等[13]的研究結(jié)果有類似之處。

對于化療藥物的選擇，膀胱灌注化療應(yīng)用阿霉素類藥物吡柔比星和長春新堿衍生物羥基喜樹堿均是膀胱灌注化療臨床常用的化療藥物，而對于IAC藥物的選擇，順鉑+甲氨蝶呤+阿霉素+長春新堿（MVAC）方案是介入動脈灌注化療最為常用的方案，考慮到方案耐受性問題，研究對于動脈灌注和膀胱灌注兩種給藥途徑同樣選取了吡柔比星和羥基喜樹堿作為IAC用藥，避免應(yīng)用肝腎毒性較大的甲氨蝶呤，也沒有應(yīng)用骨髓抑制反應(yīng)明顯的鉑類藥物，研究結(jié)果表明，患者對聯(lián)合化療方案的耐受性較好，除了一過性消化道不良反應(yīng)發(fā)生率較高外，其余如骨髓抑制、過敏反應(yīng)均相比單獨(dú)應(yīng)用動脈灌注化療和膀胱灌注化療未見增加（P﹥0.05）。

綜上所述，MIBC保留膀胱手術(shù)后采取動脈灌注聯(lián)合膀胱灌注的化療給藥途徑效果更理想，也未增加化療不良反應(yīng)的發(fā)生率，值得優(yōu)先考慮應(yīng)用。但是目前MIBC的保留膀胱手術(shù)綜合治療尚未有統(tǒng)一的治療共識，應(yīng)在選擇合適的病例基礎(chǔ)上繼續(xù)開展進(jìn)一步的化療方案、給藥途徑療效評價，需要繼續(xù)深入研究，擴(kuò)大病例數(shù)量并完善更為長期的隨訪，進(jìn)一步優(yōu)化治療。

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