哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉對膽管癌術(shù)后合并腹腔感染的療效分析

李曉明，孫波，夏志潔

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院急診危重癥科，上海2019070

膽管癌是一種較為常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，手術(shù)切除是其臨床首選的治療方案。膽管癌患者術(shù)后可合并多種并發(fā)癥，其中，膽管癌術(shù)后合并腹腔感染較為常見，且其病情兇險，嚴(yán)重影響患者的療效及術(shù)后康復(fù)[1]。臨床上對膽管癌術(shù)后合并腹膜炎患者的治療方案多種多樣，但孰優(yōu)孰劣尚有爭議。本研究通過比較哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉與頭孢曲松鈉對膽管癌術(shù)后合并腹腔感染患者的臨床療效，旨在探究更好的膽管癌術(shù)后合并腹腔感染的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年3月至2017年5月于復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院北院行膽管癌手術(shù)治療且術(shù)后合并腹腔感染的78例膽管癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)臨床癥狀分析及檢驗檢查確診為膽管癌，且經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診；②一般狀況尚可，可耐受手術(shù)及術(shù)后相關(guān)治療；③腹腔感染均未發(fā)現(xiàn)耐藥菌，常規(guī)抗生素治療有效；④未合并其他嚴(yán)重不良反應(yīng)；⑤病程較短且病情較為穩(wěn)定，均在癥狀出現(xiàn)早期即明確診斷并進(jìn)行治療；⑥引流管引流液性狀較為正常，無病情進(jìn)展迅速或嚴(yán)重惡化；⑦臨床檢查及檢驗資料齊全，包含本次研究采用指標(biāo)；⑧治療過程中未出現(xiàn)其他危及生命的情況；⑨年齡為40～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并糖尿病或原發(fā)性高血壓等慢性疾??；②長期飲食不佳，預(yù)后不良；③引流管引流不暢，影響后續(xù)療效；④治療過程中出現(xiàn)藥物過敏或嚴(yán)重不良反應(yīng)無法繼續(xù)當(dāng)前治療方案；⑤病情隱匿，治療過程中發(fā)現(xiàn)病情與初期診斷存在較大偏差；⑥合并其他消化系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，影響本次研究指標(biāo)的采集；⑦出現(xiàn)其他可能影響本次研究結(jié)果的病情變化。依據(jù)治療方法的不同將患者分為觀察組和對照組，每組39例；觀察組中，男26例，女13例；年齡40～65歲，平均（52.38±2.73）歲；體重60～80 kg，平均（67.03±3.59）kg；行淋巴結(jié)清掃患者11例，未行淋巴結(jié)清掃患者28例。對照組中，男22例，女17例；年齡40～65歲，平均（53.07±2.90）歲；體重 60～80 kg，平均（65.82±3.17）kg；行淋巴結(jié)清掃患者9例，未行淋巴結(jié)清掃患者30例。兩組患者的性別、年齡及體重等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組：給予對照組患者持續(xù)良好的膽管引流，并在保證充分的營養(yǎng)及水電解質(zhì)平衡的基礎(chǔ)上對患者進(jìn)行腹腔穿刺，取腹腔積液并進(jìn)行藥敏試驗，同時，靜脈應(yīng)用廣譜抗生素注射用頭孢曲松鈉4.0 g溶于250 ml 0.9%NaCl溶液，每天1次，聯(lián)合甲硝唑注射液（0.5 g/8 h）進(jìn)行經(jīng)驗性治療，并依據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時更換敏感抗生素。

治療組：治療組患者在對照組患者治療方案的基礎(chǔ)上應(yīng)用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉，4.5 g/8 h替代頭孢曲松鈉進(jìn)行治療。

以上治療方案均治療7 d，7 d后綜合患者的藥敏試驗結(jié)果及治療效果酌情考慮是否繼續(xù)接受治療或調(diào)整治療方案。

1.3 檢測項目及方法

分別于抗感染治療前及治療7 d后于清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取患者的靜脈血液5 ml，檢測患者的白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計數(shù)，紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR），C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP），降鈣素原（procalcitonin，PCT）、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、內(nèi)毒素水平，以及 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平；分別比較兩組患者治療前后出現(xiàn)發(fā)熱、乏力及腹痛的患者例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 12.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 WBC、ESR及CRP水平的比較

治療前，兩組患者的WBC、ESR及CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的WBC、ESR及CRP水平均明顯低于對照組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表1）

2.2 PCT、TNF- α及內(nèi)毒素水平的比較

治療前，兩組患者的PCT、TNF-α及內(nèi)毒素水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的PCT及內(nèi)毒素水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表1 兩組患者治療前后WBC、ESR及CRP水平的比較（x-± s）

表2 兩組患者治療前后PCT、TNF- α及內(nèi)毒素水平的比較（x-± s）

2.3 免疫指標(biāo)水平的比較

治療前，兩組患者的CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的CD4+水平高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

2.4 臨床癥狀改善情況的比較

治療后，觀察組患者發(fā)熱、乏力及腹痛的改善率均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

3 討論

膽管癌因其部位及生理功能具有特殊性，故膽管癌的手術(shù)治療效果欠佳[2]。行手術(shù)治療的膽管癌患者因疾病本身及手術(shù)創(chuàng)傷對機(jī)體的損傷，加之膽管內(nèi)可能存在的來自腸道的致病菌定植腹腔臟器，極易引發(fā)術(shù)后感染等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的手術(shù)治療效果[3]。雖然膽管癌術(shù)后會對患者進(jìn)行持續(xù)的膽管引流，但仍會有部分患者術(shù)后出現(xiàn)膽瘺并合并嚴(yán)重腹腔感染，甚至危及患者生命[4]。因此，及時有效的抗生素應(yīng)用對控制腹腔感染及后續(xù)并發(fā)癥，降低患者病死率具有重要意義[5]。

膽管癌術(shù)后合并腹腔感染的患者一經(jīng)確診，則需在留取細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗樣本后及時應(yīng)用廣譜性抗生素進(jìn)行抗感染治療，并在后續(xù)藥敏試驗結(jié)果的指導(dǎo)下更換敏感抗生素以增強(qiáng)療效[6]。但此類患者的機(jī)體在惡性腫瘤本身及手術(shù)創(chuàng)傷的雙重打擊下易出現(xiàn)肝功能不全及免疫功能下降，且細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗周期較長，患者很可能因嚴(yán)重腹腔感染合并內(nèi)毒素血癥及感染性休克等病情危重情況而導(dǎo)致抗感染治療失敗[7]。臨床上多采用注射用頭孢曲松鈉或哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉分別聯(lián)合甲硝唑注射液進(jìn)行經(jīng)驗性治療，以期達(dá)到初步控制感染，減緩疾病發(fā)展進(jìn)程，并挽救患者生命的目的，為取得細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果爭取寶貴時間。鑒于上述問題及研究現(xiàn)狀，為了探究更加有效的應(yīng)用于膽管癌術(shù)后合并腹腔感染的經(jīng)驗性用藥方案，本研究查閱了大量相關(guān)文獻(xiàn)資料。

據(jù)報道，膽管癌術(shù)后合并腹腔感染的患者常合并大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌、糞腸球菌及屎腸球菌等致病菌感染[8]，因而經(jīng)驗性用藥應(yīng)更偏向于對上述致病菌敏感的抗生素。頭孢曲松鈉是第三代頭孢菌素類抗生素，對包括綠膿桿菌、大腸桿菌及金黃色葡萄球菌在內(nèi)的多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌均有明顯的抗菌作用，且其半衰期較長，一次用藥可保持24 h的有效血藥濃度，且具有較強(qiáng)的組織穿透性，可廣泛分布于機(jī)體各個組織器官，且對β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，因此，頭孢曲松鈉仍作為臨床治療腹腔感染的首選藥物之一，但其對厭氧菌等致病菌的抗菌能力較弱。因此，臨床多采用頭孢曲松鈉與甲硝唑注射液聯(lián)合應(yīng)用的方案[9]。近年相關(guān)研究表明，國產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌基因型主要為CTX-M-14型和CTX-M-3型，這兩種基因型的致病菌對包括頭孢曲松鈉在內(nèi)的第三代頭孢菌素類抗生素具有較強(qiáng)的水解作用，可削弱其抗菌活性進(jìn)而影響臨床治療效果，并可能導(dǎo)致在抗生素壓力環(huán)境下篩選出超級耐藥菌[10-11]。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉是一種復(fù)合藥物，其中，哌拉西林鈉是一種半合成青霉素類抗生素，對常見的包含大腸埃希菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌及腸球菌在內(nèi)的革蘭陽性菌及革蘭陰性菌均具有較強(qiáng)的抗菌作用，且對厭氧菌同樣具有較強(qiáng)的抗菌活性，但其抗菌作用的正常發(fā)揮建立在對存在β內(nèi)酰胺酶環(huán)境的穩(wěn)定性基礎(chǔ)上；他唑巴坦鈉是一種強(qiáng)力不可逆的β內(nèi)酰胺酶抑制藥物，可通過與其形成穩(wěn)定中間產(chǎn)物來阻斷β內(nèi)酰胺酶發(fā)揮作用；因此，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉可發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用而被廣泛應(yīng)用于復(fù)雜性腹腔感染，且取得較好療效[12-13]。

本研究表明，相對于頭孢曲松鈉，哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉與甲硝唑注射液聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮更強(qiáng)的抗菌作用，對恢復(fù)患者機(jī)體免疫功能及減少內(nèi)毒素?fù)p傷具有積極意義，且可改善膽管癌患者的臨床癥狀（P＜0.05）。有研究表明，膽管內(nèi)來自腸道的致病菌多為革蘭陰性菌，其致病機(jī)制主要為致病菌裂解后釋放的內(nèi)毒素對機(jī)體產(chǎn)生損傷作用[14]。本研究中應(yīng)用的哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉則可通過協(xié)同作用對致病菌快速殺傷及抑制繁殖，從而減少快速增殖的致病菌產(chǎn)生大量的內(nèi)毒素對機(jī)體造成的損傷，從而提高治療效果。另外，其快速有效的抗菌效果還可輔助膽管癌患者機(jī)體加快從手術(shù)及感染等重大打擊中恢復(fù)的速度，加快機(jī)體感染及炎性指標(biāo)的恢復(fù)速度。

表3 兩組患者治療前后免疫指標(biāo)水平的比較（x-± s）

表4 治療后兩組患者臨床癥狀改善情況的比較

綜上所述，通常膽管癌術(shù)后合并腹腔感染的患者病情較危重，容易出現(xiàn)經(jīng)驗性抗感染治療效果不明顯導(dǎo)致的意外。哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉聯(lián)合甲硝唑注射液對腹腔感染常見致病菌均有較強(qiáng)的敏感性及抗菌活性，可作為得知細(xì)菌培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果之前經(jīng)驗性用藥的首選方案之一。

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