術(shù)前動(dòng)脈灌注新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)早中期宮頸癌患者血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及預(yù)后的影響

閆文靜，竇嫻靜，翟垚青

焦作市婦幼保健院1病理科，2婦科，河南焦作4540000

宮頸癌是一種來(lái)源于子宮頸部的惡性腫瘤，發(fā)病率在全球女性惡性腫瘤中居第2位，在中國(guó)女性惡性生殖系統(tǒng)腫瘤中居于首位。近年來(lái)，由于環(huán)境因素及文化理念的改變，中國(guó)宮頸癌的發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，且趨于年輕化[1-2]。目前，宮頸癌仍以根治性手術(shù)治療為主，嚴(yán)重影響女性的幸福感及生活質(zhì)量，再加上易轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的特性，使其病死率居高不下[3]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，可通過(guò)直接作用血管內(nèi)皮細(xì)胞促進(jìn)其增殖及遷移，促進(jìn)血管生長(zhǎng)及新生血管形成，同時(shí)改變血管的通透性，與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[4]。研究認(rèn)為，VEGF與宮頸癌的惡性程度和預(yù)后相關(guān)，宮頸癌惡性程度越高，VEGF水平越高，預(yù)后越差[5]。隨著醫(yī)學(xué)水平的不斷進(jìn)步，出現(xiàn)了一種新的治療宮頸癌的手段——新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT），不僅可以縮小腫瘤大小，降低臨床分期，還可以消除部分散播在外的病灶[6]。本研究選取118例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者，探討術(shù)前動(dòng)脈灌注NACT聯(lián)合手術(shù)治療對(duì)早中期宮頸癌患者VEGF及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011年5月至2014年7月焦作市婦幼保健院收治的118例ⅠB2～ⅡB期宮頸癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)后病理診斷為宮頸癌；②根據(jù)2009年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)確診為ⅠB2～ⅡB期；③均為首次確診及治療，且影像學(xué)提示腫瘤直徑＞4 cm；④依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有手術(shù)絕對(duì)禁忌證的患者；②對(duì)化療藥物過(guò)敏的患者；③術(shù)前影像學(xué)檢查提示已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；④具有精神病史或家族史的患者。根據(jù)入院時(shí)間的不同將患者分為兩組，奇數(shù)日入院的患者歸為對(duì)照組（n=50），偶數(shù)日入院的患者歸為觀察組（n=68）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)。兩組患者的年齡、VEGF水平、腫瘤直徑、病理類型、分化程度及FIGO分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組患者直接給予根治性手術(shù)治療，觀察組患者在動(dòng)脈灌注NACT結(jié)束后3周給予根治性手術(shù)治療。術(shù)前動(dòng)脈灌注NACT選取DMB方案，即順 鉑（DDP）+博 萊 霉素（BLM）+絲 裂 霉 素（MMC）。具體步驟：①局麻，采用利多卡因給予局部麻醉；②造影，選擇股動(dòng)脈作為穿刺點(diǎn)，采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行插管，選擇性地將4F-Cobra導(dǎo)管送入左右側(cè)子宮動(dòng)脈上下分支前0.5 cm處，期間必須足夠謹(jǐn)慎，避免送入子宮動(dòng)脈膀胱分支和輸尿管分支，然后進(jìn)行數(shù)字減影血管造影（DSA），顯示子宮動(dòng)脈狀態(tài)和宮頸癌的血流供應(yīng)情況；③注入化療藥物進(jìn)行灌注化療，即順鉑65～70 mg/m2，博萊霉素25～30 mg/m2，絲裂霉素10～15 mg/m2；④栓塞，采用明膠海綿顆粒栓塞雙側(cè)子宮動(dòng)脈，再次造影顯示栓塞良好后結(jié)束；⑤預(yù)防，囑患者臥床休息24 h，并給予抗生素預(yù)防感染。一般給予1～2個(gè)療程的灌注化療，每個(gè)療程間隔3周?；熎陂g若有不良反應(yīng)，可進(jìn)行對(duì)癥處理，嚴(yán)重時(shí)停止化療。化療結(jié)束后3周評(píng)估化療效果。根治性手術(shù)治療：兩組患者均給予廣泛子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)。

1.3 檢測(cè)方法

收集兩組患者入院及出院時(shí)的血液標(biāo)本，采集患者清晨空腹靜脈血3 ml，5000 r/min離心5 min，取上清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血清中的VEGF水平，參考值為63.35～232.78μg/L。

1.4 隨訪方法

通過(guò)電話、門診復(fù)診、上門回訪等方法進(jìn)行隨訪，隨訪截止時(shí)間為2017年3月。第1年每隔3個(gè)月隨訪1次，第2年每隔半年隨訪1次，此后每隔1年隨訪1次。

1.5 觀察指標(biāo)

比較兩組患者治療前后的VEGF水平、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、生存率及復(fù)發(fā)率。

1.6 療效評(píng)價(jià)

療效評(píng)價(jià)依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]：完全緩解（CR），腫瘤完全消失；部分緩解（PR），腫瘤體積縮小＞50%；穩(wěn)定（SD），腫瘤體積縮小≤50%或增大≤25%，且無(wú)新病灶出現(xiàn)；進(jìn)展（PD），腫瘤體積增大＞25%或有新病灶出現(xiàn)。有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.00軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或方差分析；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 觀察組的療效及不良反應(yīng)

觀察組患者在術(shù)前動(dòng)脈灌注NACT中均有不同程度的惡性、嘔吐等消化道反應(yīng)，但經(jīng)對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)，并繼續(xù)接受化療。期間還有7例患者出現(xiàn)了輕度骨髓抑制（以白細(xì)胞為主），經(jīng)粒細(xì)胞集落刺激因子治療后恢復(fù)正常。

觀察組患者灌注化療的平均療程為（1.53±0.24）個(gè)，化療結(jié)束后3周進(jìn)行評(píng)估，其中CR 7例，PR 35例，SD 17例，PD 9例，治療總有效率為61.76%（42/68）。經(jīng)術(shù)前動(dòng)脈灌注NACT后，F(xiàn)IGO分期由ⅠB2期23例、ⅡA期24例、ⅡB期21例變?yōu)檎?例、ⅠB2期33例、ⅡA期18例、ⅡB期10例。

2.2 術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)的比較

觀察組患者的手術(shù)時(shí)間及術(shù)后住院時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，術(shù)中出血量明顯少于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后指標(biāo)的比較（x-± s）

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的比較

觀察組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為19.12%（13/68），低于對(duì)照組的36.00%（18/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.240，P=0.039）。（表3）

表3 兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[ n（%）]

2.4 治療前后VEGF水平的比較

治療前，兩組患者的VEGF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的VEGF水平均降低，觀察組患者的VEGF水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表4）

表4 兩組患者治療前后VEGF水平的比較（μg/L，x-± s）

2.5 預(yù)后比較

隨訪至2017年3月，觀察組患者的生存率為73.53%（50/68），高于對(duì)照組的 64.00%（32/50），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.234，P=0.267）。觀察組患者的復(fù)發(fā)率為26.47%（18/68），明顯低于對(duì)照組的56.00%（28/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.563，P=0.001）。

3 討論

NACT又稱誘導(dǎo)化療，是指惡性腫瘤在局部治療之前（主要指手術(shù)）給予的一種化療方式。這個(gè)概念由Frei于1982年提出，隨后被廣泛應(yīng)用于骨肉瘤、乳腺癌、膀胱癌、頭頸部腫瘤、消化道腫瘤及肺癌等多種腫瘤的綜合治療中[8]。近年來(lái)，宮頸癌的NACT治療逐漸被應(yīng)用于臨床，并取得了一定的效果，改變了以往“宮頸癌化療無(wú)效”的主張。研究者認(rèn)為，NACT的安全性較高，可通過(guò)截?cái)嗄[瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)的方式消除腫瘤，對(duì)正常細(xì)胞的殺傷力較小，為中晚期宮頸癌患者提供了機(jī)會(huì)，是手術(shù)順利進(jìn)行的重要保障，對(duì)宮頸癌的治療具有重要意義[9-10]。宮頸癌易發(fā)生侵襲和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，從而影響治療效果及患者的生存情況。VEGF及其信號(hào)通路在淋巴管的生成和轉(zhuǎn)移灶新生血管的形成中具有重要意義，主要通過(guò)與配體結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，從而激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，最終促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與分化，因此，VEGF對(duì)宮頸癌的治療及預(yù)后有重要的指示意義[11-13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與直接根治性手術(shù)治療比較，術(shù)前NACT聯(lián)合手術(shù)治療取得了較好的效果，治療有效率為61.76%，且并發(fā)癥發(fā)生率低。說(shuō)明NACT可以縮小宮頸癌腫瘤體積，且安全性好，這與Lapresa等[14]的Meta分析結(jié)果基本一致，認(rèn)為NACT可以在不良反應(yīng)較輕的情況下明顯提高治療效果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，與直接根治性手術(shù)治療比較，術(shù)前NACT聯(lián)合手術(shù)治療早中期宮頸癌的手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間均縮短，術(shù)中出血量減少，VEGF水平、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及復(fù)發(fā)率均降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這與李麗潔和趙玨[15]及Peng等[16]的研究結(jié)果基本一致，認(rèn)為術(shù)前NACT聯(lián)合手術(shù)治療可有效提高宮頸癌的治療效果。本研究中，兩組患者的生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。這可能與隨訪時(shí)間太短或樣本量相對(duì)較少有關(guān)，需進(jìn)一步研究。

綜上所述，術(shù)前動(dòng)脈灌注NACT聯(lián)合手術(shù)治療可明顯降低早中期宮頸癌患者的VEGF水平，具有較好的治療效果，且并發(fā)癥發(fā)生率低。

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