PD- 1單抗治療21例惡性腫瘤晚期患者安全性和療效的臨床觀察

武馨，朱文婷，張曉紅，陳書長#，吳秉英

1北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，北京100005

2香港中文大學醫(yī)學院，香港 9990770

腫瘤細胞和腫瘤微環(huán)境中的多種細胞表面攜帶免疫檢測點的受體和配體，可以抑制T細胞對腫瘤的殺傷作用。免疫檢測點抑制藥程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）單抗可以解除此類靶點對T細胞活性的負性調(diào)控作用，增強T細胞對腫瘤的殺傷作用[1-2]。國外研究發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗在多種腫瘤的治療中均有效，包括非小細胞肺癌、惡性黑色素瘤、腎細胞癌、尿路上皮細胞癌、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌、肝細胞癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌以及錯配修復缺陷直腸癌等[3-7]，并且已經(jīng)進入非小細胞肺癌一線治療方案。本研究通過分析經(jīng)PD-1單抗治療的惡性腫瘤患者的療效，初步評價PD-1單抗治療的安全性和有效性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年10月至2017年10月于北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院采用PD-1單抗治療的21例接受過手術、放化療后復發(fā)轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，其中11例患者采用Nivolumab（Nivo）治療，10例患者采用Pembrolizumab（Pem）治療。所有患者均經(jīng)組織學或細胞學病理檢查確診為晚期惡性腫瘤，并且均經(jīng)CT或MRI檢查證實有可評價的客觀病灶。Nivo治療患者的中位年齡為65.1歲，男9例，女2例；Pem治療患者的中位年齡為57.5歲，男7例，女3例，詳見表1。

表1 21例經(jīng)Nivo治療與Pem治療患者的臨床資料

1.2 藥品來源與治療方法

患者自購PD-1單抗于中國香港，于北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科接受治療。

21例晚期惡性腫瘤患者中，11例患者采用Nivo治療，其中1例肝癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合樂伐替尼治療，其他10例患者均采用PD-1單抗單藥治療，200 mg靜脈滴注，每2周1次；10例患者采用Pem治療，其中1例前列腺癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合阿比特龍治療，1例乳腺癌合并宮頸癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合依維莫司、依西美坦治療，1例惡性纖維組織瘤患者采用PD-1單抗聯(lián)合帕唑帕尼治療，其他7例患者均采用PD-1單抗單藥治療，150 mg靜脈滴注，每3周1次。

1.3 觀察指標

患者接受PD-1單抗靜脈滴注后，每周復查血常規(guī)，每2周復查1次肝腎功能和電解質(zhì)，定期復查CT或MRI及腫瘤標志物，詳細記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應。

1.4 療效與不良反應的評價方法

評估應用PD-1單抗時間＞2個月患者的療效與不良反應。根據(jù)RECIST 1.1標準評價療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD），疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%；根據(jù)NCI-CTC 4.0標準評價不良反應，從輕到重分為1～4級。

2 結(jié)果

2.1 療效評價

2.1.1 Nivo療效采用Nivo治療的11例患者中，10例采用PD-1單抗單藥治療，其中2例患者（膀胱尿路上皮細胞癌、惡性黑色素瘤各1例）于治療1個月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進展、病情加重而死亡，其他8例治療時間≥3個月的患者，療效評估為CR 0例、PR 3例（膀胱尿路上皮細胞癌、腎尿路上皮細胞癌、非小細胞肺癌各1例）、SD 5例（膀胱尿路上皮細胞癌、腎尿路上皮細胞癌、惡性黑色素瘤、腎透明細胞癌、非小細胞肺癌各1例）、PD 0例；1例肝癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合樂伐替尼治療3個月，療效評估為SD。

2.1.2 Pem療效采用Pem治療的10例患者中，7例采用PD-1單抗單藥治療，其中1例肺滑膜肉瘤患者于治療1個月內(nèi)自行停藥，1例子宮頸癌患者于治療1個月內(nèi)因原發(fā)腫瘤進展、病情加重而死亡，其他5例治療時間≥3個月的患者，療效評估為CR 0例、PR 1例（非小細胞肺癌）、SD 3例（肝膽管細胞癌、結(jié)腸腺癌合并子宮內(nèi)膜癌、惡性胸腺瘤各1例）、PD 1例（非小細胞肺癌）。3例聯(lián)合用藥患者中，1例前列腺癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合阿比特龍治療3個月，療效評價為PD；1例乳腺癌合并宮頸癌患者采用PD-1單抗聯(lián)合依維莫司、依西美坦治療2個月，療效評價為PD；1例惡性纖維組織瘤患者采用PD-1單抗聯(lián)合帕唑帕尼治療3個月，療效評價為SD。

2.1.3 疾病控制率與生存率采用PD-1單抗單藥治療3個月的患者中，Nivo治療的疾病控制率為100%（8/8），Pem治療的疾病控制率為80%（4/5）；PD-1單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療（前列腺癌、乳腺癌合并宮頸癌各1例）的疾病控制率為0（0/2），PD-1單抗聯(lián)合靶向治療（肝癌、惡性纖維組織瘤各1例）的疾病控制率為100%（2/2）。除3例患者于治療1個月內(nèi)死亡和1例患者于治療1個月內(nèi)停藥外，其他17例患者的2個月生存率為100%。6例患者無進展生存期（progress free survival，PFS）為2～10個月。7例患者治療有效，仍在持續(xù)用藥治療中。

2.1.4 典型病例根據(jù)患者對PD-1單抗治療反應情況列舉2例病例。

病例1，患者男，74歲。2016年5月于北京協(xié)和醫(yī)院確診（左下肺）鱗癌，行亞氦刀局部治療，術后未行放化療。2017年4月于北京協(xié)和醫(yī)院復查正電子發(fā)射斷層-X線計算機斷層組合系統(tǒng)（positron emission tomography-computer tomography，PET-CT）提示：左下肺復發(fā)，雙肺門和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2017年5月開始Nivo治療，PD-1單抗200 mg靜脈滴注，每2周1次，共8次。該患者治療7次后，CT檢查可見1個可測量病灶直徑比用藥前縮小了40%，肺門和縱隔淋巴結(jié)不可測量病灶無明顯變化，詳見圖1，故療效評估為PR。目前該患者仍在繼續(xù)治療中。

圖1 肺鱗癌患者Nivo治療前后左下肺CT圖像對比

病例2，患者男，70歲。2013年10月于北京腫瘤醫(yī)院行右腎切除術，病理檢查確診為腎盂高級別尿路上皮細胞癌，術后給予膀胱灌注化療和靶向治療。2016年10月于北京協(xié)和醫(yī)院復查胸部CT顯示：右肺有2個轉(zhuǎn)移灶。2016年10月27日采用Nivo治療，PD-1單抗200 mg靜脈滴注，每2周1次，治療6次后停藥，未予其他治療。治療期間腹腔小淋巴結(jié)不可測量病灶無明顯變化，用藥3個月查CT可見右上肺病灶消失，右下肺病灶明顯縮小，2個可測量病灶長徑和比治療前縮小了41.4%，療效評估為PR；停藥1個月復查CT可見右下肺病灶較前增大了26.8%，考慮PD；停藥3個月復查療效仍為PD；但停藥5個月復查CT可見右下肺病灶較前次PR時又縮小了7.1%，考慮之前可能存在假性進展；直至停藥7個月復查CT可見右下肺病灶明顯增大，較前次復查CT時增大了23.6%，考慮PD，與基線值比較，病灶長徑和縮小了32.9%，總療效評估為PR。該患者右下肺病灶變化情況詳見圖2。

2.2 不良反應

本研究中常見的不良反應多為1～2級，多在治療1～2個月發(fā)生，主要表現(xiàn)為疲乏（10例）、皮疹（7例）、消化道反應（惡心3例，便秘3例，嘔吐2例，腹瀉2例）；3級以上不良反應2例，1例為疲乏合并皮質(zhì)醇功能減退及甲狀腺功能減退，1例為疲乏合并肌酸激酶明顯升高。4例聯(lián)合用藥患者中，2例患者無明顯不良反應；1例前列腺癌患者采用Pem聯(lián)合內(nèi)分泌治療，出現(xiàn)1級發(fā)熱、1級皮疹；1例惡性纖維組織瘤采用Pem聯(lián)合帕唑帕尼治療，出現(xiàn)2級發(fā)熱、2級皮疹、2級疲乏、2級凝血功能異常、1級肝功能異常、1級甲狀腺功能減退。未見肺部不良反應。21例患者不良反應統(tǒng)計情況詳見表2。

3 討論

圖2 尿路上皮細胞癌患者Nivo治療前后右下肺CT圖像對比

隨著一系列免疫檢測點抑制藥的問世，晚期惡性腫瘤患者的免疫治療不斷開拓新的研究方向，藥物的不良反應大多較輕，耐受性好，國外已廣泛應用于多種惡性腫瘤治療，其中Nivo治療和Pem治療問世較早，應用較廣。本研究回顧性分析了2016年10月至2017年10月北京恒和中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科晚期惡性腫瘤患者采用PD-1單抗治療的近期療效和不良反應的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌和尿路上皮細胞癌中PD-1單抗的療效較好，對其他腫瘤晚期患者也有一定的療效。這個結(jié)果與國外文獻相符[3-8]。但有研究報道，病情危重或伴嚴重感染等情況的晚期腫瘤患者療效欠佳，可能與晚期或合并嚴重感染的腫瘤患者的免疫系統(tǒng)不能對腫瘤產(chǎn)生相應的免疫應答有關[9]，提示終末期體力狀態(tài)評分（performance status，PS）高或有感染等嚴重并發(fā)癥的患者療效差或不宜應用。

本研究中不良反應主要表現(xiàn)為疲乏（10例）、皮疹（7例）、消化道反應（惡心3例，便秘3例，嘔吐2例，腹瀉2例）。Naidoo等[10]總結(jié)了各項臨床試驗的不良反應情況，Nivo治療中PD-1單抗單藥的最常見的不良反應為疲乏、皮疹，分別占總不良反應的13%～33%、9%～22%；Pem治療中PD-1單抗單藥的最常見的不良反應為疲乏、皮疹，分別占總不良反應的19%～35%、8%～24%。少部分患者出現(xiàn)疲乏，可歸因為甲狀腺功能減退。Valecha等[6]指出單獨應用PD-1／PD-L1出現(xiàn)甲狀腺功能減退的概率為1%～6%。本研究中1例3級疲乏患者就是合并了亞臨床甲狀腺功能減退以及皮質(zhì)醇功能減退，該患者甲狀腺功能異常為一過性改變，未經(jīng)處理，后期復查恢復正常，疲乏也降至1級。另有1例胸腺瘤合并肌無力的患者因用藥后肌無力癥狀加重，乙酰膽堿受體抗體升高且肌酸激酶升高至4級而停藥。Kimura等[11]報道了1例惡性黑色素瘤患者接受Nivo治療后出現(xiàn)重癥肌無力和肌炎，也出現(xiàn)乙酰膽堿受體抗體升高且肌酸激酶升高，對此例患者出現(xiàn)不良反應后的骨骼肌、黑色素瘤病理組織進行了T細胞受體分析，考慮在肌肉組織中出現(xiàn)了強烈的免疫反應，導致肌炎和肌無力的發(fā)生。這提示少數(shù)患者應用過程中因為免疫反應出現(xiàn)肌無力。同時有報道顯示部分患者伴有肌酸激酶的升高[12-13]。本研究中胸腺瘤患者應用大劑量的潑尼松和人免疫球蛋白后肌無力情況逐漸好轉(zhuǎn)，肌酸激酶水平降至正常，乙酰膽堿抗體受體明顯降低。目前此類報道較少，發(fā)生重癥肌無力的機制尚不明確。Davies和Duffield[14]認為，有自身免疫系統(tǒng)病史的患者在免疫治療中可能出現(xiàn)高風險的不良反應，使病情加重。本研究中胸腺瘤患者的情況亦提示合并自身免疫系統(tǒng)疾病的患者應用PD-1單抗治療尤需謹慎。本研究中聯(lián)合用藥的4例患者未出現(xiàn)3級以上的不良反應，國外也有報道顯示PD-1單抗聯(lián)合放化療安全性較好[15-18]，PD-1單抗聯(lián)合CTL4單抗可以增加3級以上不良反應的發(fā)生率[19-20]，目前PD-1合并靶向治療的安全性數(shù)據(jù)仍在試驗中，尚待完善。

表2 不良反應統(tǒng)計

綜上所述，晚期惡性腫瘤患者的預后極差，PD-1單抗是部分患者可選用的有效藥物之一，現(xiàn)中國正在開展大規(guī)模的臨床研究以進一步證實PD-1單抗的療效和安全性，探討其最佳治療劑量、療效預測標志物和最佳聯(lián)合用藥模式。

[1]Tumeh PC,Harview CL,Yearley JH,et al.PD-1 blockadeinduces responses by inhibiting adaptive immune resistance[J].Nature,2014,515(7528):568-571.

[2]Pedoeem A,Azoulay-Alfaguter I,Strazza M,et al.Programmed death-1 pathway in cancer and autoimmunity[J].Clin Immunol,2014,153(1):145-152.

[3]Larkin J,Chiarion-Sileni V,Gonzalez R,et al.Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma[J].N Engl J Med,2015,373(1):23-34.

[4]Rajan A,Kim C,Heery CR,et al.Nivolumab,anti-programmed death-1(PD-1)monoclonal antibody immunotherapy:role in advanced cancers[J].Hum Vaccin Immunother,2016,12(9):2219-2231.

[5]Specenier P.Nivolumab in melanoma[J].Expert Rev Anticancer Ther,2016,16(12):1247-1261.

[6]Valecha GK,Vennepureddy A,Ibrahim U,et al.Anti-PD-1/PD-L1 antibodies in non-small cell lung cancer:the era of immunotherapy[J].Expert Rev Anticancer Ther,2017,17(1):47-59.

[7]Long J,Lin J,Wang A,et al.PD-1/PD-L blockade in gastrointestinal cancers:lessons learned and the road toward precision immunotherapy[J].J Hematol Oncol,2017,10(1):146.

[8]Le DT,Uram JN,Wang H,et al.PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency[J].N Engl J Med,2015,372(26):2509-2520.

[9]Chen L,Han X.Anti-PD-1/PD-L1 therapy of human cancer:past,present,and future[J].J Clin Invest,2015,125(9):3384-3391.

[10]Naidoo J,Page DB,Li BT,et al.Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J].Ann Oncol,2015,26(12):2375-2391.

[11]Kimura T,Fukushima S,Miyashita A,et al.Myasthenic crisis and polymyositis induced by one dose of nivolumab[J].Cancer Sci,2016,107(7):1055-1058.

[12]Maeda O,Yokota K,Atsuta N,et al.Nivolumab for the treatment of malignant melanoma in a patient with pre-existing myasthenia gravis[J].Nagoya J Med Sci,2016,78(1):119-122.

[13]Chen YH,Liu FC,Hsu CH,et al.Nivolumab-induced myasthenia gravis in a patient with squamous cell lung carcinoma[J].Medicine,2017,96(27):e7350.

[14]Davies M,Duffield EA.Safety of checkpoint inhibitors for cancer treatment:strategies for patient monitoring and management of immune-mediated adverse events[J].Immunotargets Ther,2017,6:51-71.

[15]Kanda S,Goto K,Shiraishi H,et al.Safety and efficacy of nivolumab and standard chemotherapy drug combination in patients with advanced non-small-cell lung cancer:a four arms phase Ib study[J].Ann Oncol,2016,27(12):2242-2250.

[16]Zhuansun YX,Huang FT,Du Y,et al.Anti-PD-1/PD-L1 antibody versus conventional chemotherapy for previously-treated,advanced non-small-cell lung cancer:a metaanalysis of randomized controlled trials[J].J Thorac Dis,2017,9(3):655-665.

[17]Liniker E,Menzies AM,Kong BY,et al.Activity and safety of radiotherapy with anti-PD-1 drug therapy in patients with metastatic melanoma[J].Oncoimmunology,2016,5(9):e1214788.

[18]Anderson ES,Postow MA,Wolchok JD,et al.Melanoma brain metastases treated with stereotactic radiosurgery and concurrent pembrolizumab display marked regression;efficacy and safety of combined treatment[J].J Immunother Cancer,2017,5(1):76.

[19]Ott PA,Hodi FS,Kaufman HL,et al.Combination immunotherapy:a road map[J].J Immunother Cancer,2017,5(1):16.

[20]Somasundaram A,Burns TF.The next generation of immunotherapy:keeping lung cancer in check[J].J Hematol Oncol,2017,10(1):87.