HE 4、OPN、MSLN水平對上皮性卵巢癌的診斷價值

趙玉芝，蔡大軍，李元昆，張霞

鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，鄭州4500030

流行病學(xué)研究顯示，卵巢癌的臨床預(yù)后較差，病死率相對較高，生存預(yù)后指標(biāo)較低[1]。卵巢癌的診斷較為困難，早期多無明顯的特異性癥狀，中晚期可表現(xiàn)為腹脹?，F(xiàn)階段臨床上主要采用盆腔超聲評估早期卵巢病變的發(fā)生風(fēng)險，但單純盆腔超聲檢查或聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物檢測的靈敏度仍較低，特別是對于漿液性腺癌和黏液性腺癌等較為多見的惡性腫瘤，其診斷的一致性較低。研究表明，在卵巢癌早期及腫瘤浸潤的過程中，人附睪分泌蛋白4（human epididymal secretory protein 4，HE4）、骨橋蛋白（osteopontin，OPN）及間皮素（mesothelin，MSLN）釋放入血明顯增加[2-3]。本研究旨在探討HE4、OPN、MSLN在上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）患者血清中的表達(dá)水平及臨床意義，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2014年6月至2016年12月于鄭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院確診的100例EOC患者（EOC組）、60例卵巢良性上皮腫瘤患者（良性組）和60例健康女性體檢者（健康組）為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①EOC及卵巢良性上皮腫瘤患者均經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)檢查證實(shí)；②年齡18～69歲；③EOC及卵巢良性上皮腫瘤患者在標(biāo)本采集前均未接受過放療或化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他部位惡性腫瘤者；②曾接受過放療或化療者；③近期接受過內(nèi)分泌治療者；④伴有甲狀腺功能疾病者。EOC組100例，年齡38～67歲，平均（53.4±10.5）歲；根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ期22例，Ⅱ期27例，Ⅲ期34例，Ⅳ期17例；漿液性囊腺癌57例，黏液性囊腺癌32例，卵巢子宮內(nèi)膜樣癌11例。良性組60例，年齡34～68歲，平均（51.2±12.0）歲；漿液性囊腺瘤34例，黏液性囊腺瘤22例，其他4例。健康組60例，年齡41～69歲，平均（55.0±11.0）歲。3組研究對象的年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有研究對象均對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

入院后24 h內(nèi)常規(guī)采集患者肘部靜脈血3 ml，加入枸櫞酸鈉抗凝劑2 ml，1000 rpm離心5 min（離心半徑為10 cm）。HE4、OPN、MSLN檢測試劑盒均購自羅氏公司，全自動生化分析儀購自南京凱基生物科技有限公司。采用全自動生化分析儀檢測血清HE4、OPN、MSLN的表達(dá)水平。HE4＞70.0 pmol/ml為陽性，OPN＞65.0 ng/ml為陽性，MSLN＞1.80 nmol/L為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清HE 4、OPN、MSLN水平的比較

EOC組患者的血清HE4、OPN、MSLN水平均高于良性組和健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；良性組和健康組的血清HE4、OPN、MSLN水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 血清HE 4、OPN、MSLN水平對EOC的診斷價值

血清HE4正確診斷EOC患者74例，診斷臨界值為70.0 pmol/ml，靈敏度為74.00%（74/120），特異度為81.67%（98/120）；血清OPN正確診斷EOC患者79例，診斷臨界值為65.0 ng/ml，靈敏度為79.00%（79/100），特異度為85.00%（102/120）；血清MSLN正確診斷EOC患者76例，診斷臨界值為1.80 nmol/L，靈敏度為76.00%（76/100），特異度為87.50%（105/120）；血清OPN+HE4+MSLN正確診斷卵巢癌患者92例，診斷靈敏度為92.00%（92/100），特異度為90.83%（109/120），漏診率為8.00%（8/100），誤診率為9.17%（11/120），曲線下面積（AUC）為0.916。（表2～表4）

3 討論

卵巢癌病情進(jìn)展迅速，常導(dǎo)致淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移，致使病死率明顯上升，臨床上多采取手術(shù)、化療、放療等綜合治療措施。但卵巢癌初始治療后臨床緩解率較低，5年生存率和近期臨床治療效果無明顯改善。因此，研究卵巢癌患者血清腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平，對提高卵巢癌的早期診斷率具有重要意義。

OPN蛋白可以激活腫瘤相關(guān)信號通路（如PI3K/AKT、p53、p16），加劇多種信號通路的交聯(lián)式激活作用，促進(jìn)患者體內(nèi)卵巢上皮細(xì)胞交界性病變或惡性病變的發(fā)生[4-5]。同時，OPN蛋白能夠影響卵巢癌膜表面糖蛋白配體的活性，降低癌細(xì)胞間的黏附能力，為卵巢癌上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供條件[6]。HE4是卵巢癌上皮細(xì)胞增殖或低分化過程中釋放的糖蛋白，其表達(dá)水平的提高往往提示卵巢癌細(xì)胞的異常增殖及侵襲等病理過程[7-8]，特別是在卵巢漿液性癌或黏液性癌中，HE4的高表達(dá)能夠促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞對血管內(nèi)皮的黏附能力，增加卵巢癌的轉(zhuǎn)移風(fēng)險[9-10]。MSLN是細(xì)胞間質(zhì)的重要組成成分，能夠通過促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞間的信號傳遞，增加癌細(xì)胞對卵巢皮質(zhì)層基底膜組織的浸潤，并增加癌細(xì)胞對盆腔內(nèi)臟器的侵襲風(fēng)險[11-12]。

本研究發(fā)現(xiàn)，EOC組患者的血清HE4、OPN、MSLN水平均高于良性組和健康組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；良性組和健康組的血清HE4、OPN、MSLN水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示HE4、OPN、MSLN可能參與卵巢癌的發(fā)生和發(fā)展，對卵巢良惡性腫瘤具有較好的鑒別診斷價值。HE4、OPN、MSLN高表達(dá)促進(jìn)卵巢癌發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制：①HE4高表達(dá)能夠影響卵巢癌細(xì)胞增殖調(diào)控的反饋機(jī)制，增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散；②OPN高表達(dá)能夠?yàn)榘┘?xì)胞對淋巴結(jié)內(nèi)皮細(xì)胞或者血管內(nèi)皮細(xì)胞的黏附提供基礎(chǔ)；③MSLN高表達(dá)加劇了癌細(xì)胞對腹膜或者漿膜層的浸潤風(fēng)險。董慧敏等[13]探討了72例卵巢漿液性囊腺癌患者的血清學(xué)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HE4平均上升幅度可達(dá)45%以上，且70%～75%的卵巢癌患者均有不同程度的HE4升高。研究表明，HE4、OPN、MSLN對卵巢癌具有一定的診斷價值，其靈敏度和特異度均可達(dá)70%～80%[14]，但仍存在一定的漏診率或誤診率，這主要與不同的血清學(xué)指標(biāo)對不同類型的卵巢癌的特異性標(biāo)志作用不一有關(guān)，也與部分卵巢癌患者的病情處于早期，血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物的升高并不明顯有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，HE4、OPN、MSLN聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)檢測的靈敏度和特異度均提高，可為EOC的早期篩查提供依據(jù)。

表2 血清HE 4、OPN、MSLN對EOC的診斷價值

表3 血清HE 4+OPN+MSLN對EOC的診斷價值

表4 血清HE 4、OPN、MSLN單獨(dú)及聯(lián)合診斷EOC的臨床價值

綜上所述，血清OPN+HE4+MSLN聯(lián)合檢測對EOC具有較高的診斷價值，較單一指標(biāo)檢測提高了診斷的靈敏度和特異度，可為臨床中卵巢癌的篩查提供依據(jù)。

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