腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1及NSE水平變化對腦膜癌病的診斷價值分析

張穎，鄭德文，唐亮，孫朝慶

朝陽市第二醫(yī)院1神經(jīng)內(nèi)科，2腫瘤內(nèi)科，3神經(jīng)外科，4檢驗科，遼寧朝陽1220000

腦膜癌?。╩eningeal carcinomatosis，MC）是指 由肺癌、胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、宮頸癌或黑色素瘤等多種腫瘤細(xì)胞侵入人體腦膜所致的一種惡性疾病[1]。MC是惡性腫瘤晚期致死的重要原因之一，臨床表現(xiàn)為腦組織、腦神經(jīng)和脊髓受損的癥狀[2]。MC的病因很多，不同的病原體引起的腦膜炎常具有相似的臨床表現(xiàn)，因此，對于MC的臨床診斷要求較高。腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查是診斷MC的重要依據(jù)，但是腦脊液中的腫瘤細(xì)胞存在隨機(jī)性，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的陽性率較低[3-4]。本研究旨在探討腦脊液中糖鏈抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）的水平變化對MC患者的診斷價值，為MC的診斷提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月至2017年1月在朝陽市第二醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)檢查確診的40例MC患者作為MC組，同期收治的40例結(jié)核性腦膜炎（tuberculous meningitis，TBM）患者作為TBM組；對全部患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者伴有典型的發(fā)熱、頭痛、抽搐、意識改變等腦膜刺激征癥狀；②患者年齡≤69歲；③MC患者的確診依據(jù)為CT、MRI及術(shù)后病理學(xué)檢查，TBM患者的確診依據(jù)為腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)；④患者的各項臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往具有腦部創(chuàng)傷、腦卒中病史；②合并心、肝、腎疾?。虎酆喜⒛δ苷系K；④伴有精神疾病；⑤未經(jīng)臨床確診。MC組中，男22例，女18例；年齡24～67歲，平均（44.9±14.6）歲；病理分型：腺癌27例，非腺癌13例；疾病類型：肺癌25例，胃癌10例，乳腺癌4例，甲狀腺癌1例。TBM組中，男20例，女20例；年齡24～69歲，平均（46.1±15.2）歲。兩組患者的年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 指標(biāo)檢測方法

取患者清晨外周靜脈血液4 ml，室溫靜置15 min，于3500 r/min下離心15 min，分離血清后于-80℃冰箱保存待測。取出血清樣本并放置于室溫解凍，使用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒以及配套的酶標(biāo)儀測定血清CA19-9、CYFRA21-1、NSE的水平，所用試劑盒均購自合肥萊爾生物科技有限公司，所有實驗操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

根據(jù)臨床檢測試劑盒說明書的標(biāo)準(zhǔn)：腦脊液中CA19-9的正常值范圍為0.1～37.0 U/ml，CYFRA21-1的正常值范圍為0.1～4.0 ng/ml，NSE的正常值范圍為 0.1～24.0 U/ml。腦脊液中 CA19-9、CYFRA21-1、NSE三者聯(lián)合檢測時，其中，任何一項指標(biāo)陽性即可判斷為陽性，全部指標(biāo)均為陰性則為陰性。同時比較兩組患者的腰椎穿刺相關(guān)指標(biāo)：顱內(nèi)壓、腦脊液細(xì)胞總數(shù)、腦脊液白細(xì)胞計數(shù)、腦脊液紅細(xì)胞計數(shù)、腦脊液葡萄糖水平、腦脊液氯化物水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計算診斷學(xué)相關(guān)指標(biāo)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 腰椎穿刺相關(guān)指標(biāo)的比較

MC組患者的顱內(nèi)壓明顯高于TBM組患者，腦脊液細(xì)胞總數(shù)、白細(xì)胞計數(shù)、紅細(xì)胞計數(shù)、葡萄糖水平均明顯低于TBM組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者的氯化物水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

2.2 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE水平的比較

MC組患者腦脊液中的CA19-9、CYFRA21-1、NSE水平分別為（27.77±18.23）U/ml、（3.11±1.90）ng/ml、（18.82±8.95）U/ml，均明顯高于 TBM 組患者的（5.28±2.37）U/ml、（1.63±0.85）ng/ml、（12.04±6.80）U/ml，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=7.752、4.497、3.815；P＜0.01）。

2.3 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE水平對MC的診斷價值

腦脊液中CA19-9水平診斷MC的靈敏度為47.50%（19/40），特異度為 57.50%（23/40），漏診率為52.50%（21/40），誤診率為42.50%（17/40）；腦脊液中CYFRA21-1的水平診斷MC的靈敏度為42.50%（17/40），特異度為 50.00%（20/40），漏診率為57.50%（23/40），誤診率為50.00%（20/40）；腦脊液中NSE水平診斷MC的靈敏度為35.00%（14/40），特異度為40.00%（16/40），漏診率為65.00%（26/40），誤診率為60.00%（24/40）；腦脊液中CA19-9+NSE+CYFRA21-1三者聯(lián)合診斷MC的靈敏度為77.50%（31/40），特異度為 77.50%（31/40），漏診率為22.50%（9/40），誤診率為22.50%（9/40）。（表2、表3）

表1 兩組患者腰椎穿刺相關(guān)指標(biāo)的比較（x-± s）

表2 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE水平單獨診斷MC的臨床價值

表3 腦脊液中CA19- 9、CYFRA21- 1、NSE聯(lián)合診斷MC的臨床價值

3 討論

MC又稱癌性腦膜炎，是惡性腫瘤中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的一種特殊分布類型，其臨床表現(xiàn)主要為腦、腦神經(jīng)、脊神經(jīng)根受累3組癥狀[5]。MC惡性程度極高，預(yù)后差，并且由于其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不同病原體引起的腦膜炎常具有相似的臨床表現(xiàn)，極易造成誤診或漏診。早期診斷及治療是提高M(jìn)C患者臨床療效和降低MC患者病死率的關(guān)鍵，因此，尋找有效的早期診斷癌性腦膜炎方法至關(guān)重要。

MC的診斷建立在腦脊液和影像學(xué)檢查基礎(chǔ)之上，腦脊液中常見腫瘤標(biāo)志物是臨床診斷MC的金標(biāo)準(zhǔn)，腦脊液的變化可以反映腦組織損傷的程度[6]。近年來，腫瘤標(biāo)志物在早期診斷惡性腫瘤方面發(fā)揮了越來越重要的作用。腫瘤標(biāo)志物是機(jī)體對腫瘤細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生的一類物質(zhì)，一般存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中[7]。腫瘤標(biāo)志物能夠反映腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，其動態(tài)變化與患者的病情有一定的關(guān)系，是顯示治療效果和預(yù)后判斷的一項敏感指標(biāo)；腫瘤標(biāo)志物也可以作為預(yù)測療效的客觀指標(biāo)，監(jiān)測腫瘤對治療的反應(yīng)。多項研究顯示，多種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測有助于提高M(jìn)C診斷的敏感度和特異度[8-10]。CA19-9、CYFRA21-1、NSE是臨床上的常用腫瘤標(biāo)志物，但各腫瘤標(biāo)志物的診斷價值如何，有待進(jìn)一步深入研究。因此，本研究探討了腦脊液中CA19-9、CYFRA21-1、NSE的水平變化及對MC的診斷價值。

本研究結(jié)果顯示，MC組患者腦脊液中的CA19-9、CYFRA21-1、NSE水平均明顯高于TBM組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），提示3種腫瘤標(biāo)志物對于輔助診斷MC均具有一定的臨床應(yīng)用價值，可以鑒別MC與TBM患者。各腫瘤標(biāo)志物對診斷MC的敏感度不同，其中，腦脊液中CA19-9的水平診斷MC的靈敏度最高，達(dá)到47.50%，且特異度為57.50%；CYFRA21-1的水平診斷MC的靈敏度為42.50%，特異度為50.00%；NES的水平診斷MC的靈敏度為35.00%，特異度為40.00%；提示CA19-9、CYFRA21-1、NSE對于診斷MC均有一定的臨床應(yīng)用價值。

生物學(xué)標(biāo)志物是指可客觀測定和評價生理、病理或治療過程特征性的生化指標(biāo)[11]。CA19-9是一種黏蛋白型的糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，是目前報道的對胰腺癌敏感度最高的標(biāo)志物[12]。多種惡性腫瘤均可導(dǎo)致CA19-9水平升高。NSE是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶。有研究顯示，NSE水平的變化與腦損傷及腦修復(fù)關(guān)系密切；在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，NSE水平明顯升高，與小細(xì)胞肺癌關(guān)系密切[13]。本研究顯示，NES的水平鑒別診斷MC的敏感度和特異度均不高，因此，臨床上單獨檢測容易出現(xiàn)誤診，建議與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測。非小細(xì)胞肺癌相關(guān)抗原CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段，是非小細(xì)胞肺癌最有價值的血清腫瘤標(biāo)志物。研究顯示，CYFRA21-1對鱗狀細(xì)胞癌患者的早期診斷、療效觀察、預(yù)后監(jiān)測具有重要意義[14-15]。本研究中，CA19-9、NSE、CYFRA21-1三者聯(lián)合診斷MC的靈敏度為77.50%，特異度為77.50%，提示聯(lián)合檢測時，隨著檢測項目的增加，靈敏度增加，對于鑒別良惡性病變有很高的臨床應(yīng)用價值，因此，對于MC患者應(yīng)用多項腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測可以提高診斷率，避免漏診。

綜上所述，通過檢測MC患者腦脊液中的CA19-9、CYFRA21-1、NSE的水平，可早期初步判斷腫瘤腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，對于臨床治療MC具有一定的診斷價值。

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