腦白質(zhì)疏松癥對(duì)急性缺血性卒中患者影響的Meta分析

付敏郡，胡 郎，趙亞亞，蔣珍秀，劉 寧

卒中是目前世界上第三大死亡原因，好發(fā)于中老年人，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等特點(diǎn)。急性缺血性卒中（AIS）是卒中的主要類(lèi)型，會(huì)危及患者的生命安全，影響患者的生活質(zhì)量。腦白質(zhì)疏松癥（LA）又稱(chēng)腦白質(zhì)高信號(hào)，是指分布于腦室周?chē)?、大腦皮質(zhì)下白質(zhì)及半卵圓中心的彌漫性病灶或散在病灶［1］。研究表明，LA是缺血性卒中、腦出血及癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［2］。目前，LA對(duì)AIS患者影響的研究報(bào)道較多，但尚存在較大爭(zhēng)議［3］。本研究采用Meta分析方法評(píng)估LA對(duì)AIS患者的影響，旨在為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究類(lèi)型：病例對(duì)照研究。（2）研究對(duì)象：符合《各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)》［4］中的AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)顱腦CT或MRI檢查確診；發(fā)病時(shí)間≤1周；性別、年齡不限。（3）暴露因素：經(jīng)顱腦CT或MRI檢查證實(shí)存在LA，有明確的LA嚴(yán)重程度分級(jí)方法。（4）結(jié)局指標(biāo)：改良Rankin量表（mRS）評(píng)分、Barthel指數(shù)（BI）評(píng)分、顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血［5］發(fā)生率、病死率、卒中復(fù)發(fā)率及血管再通率。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重復(fù)文獻(xiàn)；（2）文獻(xiàn)質(zhì)量較差或存在數(shù)據(jù)雷同等無(wú)法利用的文獻(xiàn)；（3）原始數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)；（4）綜述；（5）基礎(chǔ)研究。

1.2 檢 索 策 略 計(jì) 算 機(jī) 檢 索 PubMed、EMBase、Web of Science（WOS）、The Cochrane Library、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）和中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）等，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2017-11-30。中文檢索詞為“腦白質(zhì)疏松癥、腦白質(zhì)高信號(hào)、腦白質(zhì)損傷、腦小血管病、急性缺血性腦卒中、急性腦梗死”；英文檢索詞為“l(fā)eukoaraiosis、white matter hyperintensities、cerebral small vascular diseases、white matter lesions、acute ischemic stroke”。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由2位研究人員根據(jù)文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取信息并進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇分歧則討論解決或交由第三方裁定。依據(jù)PICO原則（P：研究對(duì)象；I：干預(yù)措施；C：對(duì)照；O：結(jié)局指標(biāo)）設(shè)計(jì)信息提取表，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)的基本信息（第一作者、發(fā)表年份）、受試人群基本特征（例數(shù)、中位年齡）、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（NOS）［6］進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，從對(duì)象選擇、可比性、結(jié)局和暴露3方面進(jìn)行評(píng)價(jià)，滿分9分，NOS評(píng)分5～9分為文獻(xiàn)質(zhì)量較高。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計(jì)數(shù)資料采用OR及其95%CI進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用MD及其95%CI進(jìn)行分析。各文獻(xiàn)間統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性分析采用χ2檢驗(yàn)，I2＞50%且P＜0.1表明各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；I2≤50%且P≥0.1表明各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。繪制倒漏斗圖以分析發(fā)表偏倚。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共檢索相關(guān)文獻(xiàn)988篇，排除重復(fù)文獻(xiàn)311篇，閱讀文題及摘要后排除612篇文獻(xiàn)，閱讀全文后排除36篇文獻(xiàn)，最終納入29篇文獻(xiàn)［7-35］，其中英文文獻(xiàn)28篇，中文文獻(xiàn)1篇，包括15 883例患者，NOS評(píng)分均≥6分，文獻(xiàn)質(zhì)量較高，詳見(jiàn)表1。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of the involved literatures

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 mRS 評(píng) 分 17 篇 文 獻(xiàn)［9-10，13，17，19-23，25-26，28-33］報(bào)道了mRS評(píng)分，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，有LA組患者mRS評(píng)分高于無(wú)LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=1.71，95%CI（1.29，2.27），P=0.000 2，見(jiàn)圖 2〕。

2.2.2 BI評(píng)分 3 篇文獻(xiàn)［12，30，33］報(bào)道了 BI評(píng)分，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.47，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，有LA組患者BI評(píng)分低于無(wú)LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=2.51，95%CI（1.62，3.88），P＜0.000 1，見(jiàn)圖 3〕。

2.2.3 顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率 5 篇文獻(xiàn)［7，9，15，24，27］報(bào)道了顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.19，I2=34%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，有LA組患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高于無(wú)LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.34，95%CI（1.15，1.58），P=0.000 3，見(jiàn)圖 4〕。

2.2.4 癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率 5 篇文獻(xiàn)［16，18，29，34-35］報(bào)道了癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.13，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，有LA組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高于無(wú)LA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.69，95%CI（1.31，2.19），P＜0.000 1，見(jiàn)圖 5〕。

2.2.5 病死率 4 篇文獻(xiàn)［9，11，25，33］報(bào)道了病死率，各文獻(xiàn)間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.004，I2=77%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，兩組患者病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.11，95%CI（0.66，1.85），P=0.69，見(jiàn)圖 6〕。

2.2.6 卒中復(fù)發(fā)率 2 篇文獻(xiàn)［8，14］報(bào)道了卒中復(fù)發(fā)率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.41，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；結(jié)果顯示，有LA組患者卒中復(fù)發(fā)率高于無(wú)LA 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.55，95%CI（1.26，1.91），P＜0.000 1，見(jiàn)圖 7〕。

2.2.7 血管再通率 2 篇文獻(xiàn)［9，25］報(bào)道了血管再通率，各文獻(xiàn)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.39，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；兩組患者血管再通率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔OR=1.04，95%CI（0.74，1.45），P=0.83，見(jiàn)圖 8〕。

2.3 發(fā)表偏倚 繪制倒漏斗圖分析報(bào)道m(xù)RS評(píng)分文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，結(jié)果顯示，散點(diǎn)分布不對(duì)稱(chēng)，多數(shù)散點(diǎn)位于中下部，提示報(bào)道m(xù)RS評(píng)分文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚可能較大（見(jiàn)圖9）。因報(bào)道其他結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)數(shù)量較少，倒漏斗圖分析誤差較大，故未繪制倒漏斗圖。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Figure 1 Flow chart for literature screening

圖2 無(wú)/有LA組患者mRS評(píng)分比較的森林圖Figure 2 Forest plot for comparison of mRS score in patients with leukoaraiosis or not

圖3 無(wú)/有LA組患者BI評(píng)分比較的森林圖Figure 3 Forest plot for comparison of BI score between without LA group and LA group

圖4 無(wú)/有LA組患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率比較的森林圖Figure 4 Forest plot for comparison of incidence of intracranial hemorrhagic transformation in patients with leukoaraiosis or not

圖5 無(wú)/有LA組患者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率比較的森林圖Figure 5 Forest plot for comparison of incidence of symptomatic intracerebral hemorrhage in patients with leukoaraiosis or not

圖6 無(wú)/有LA組患者病死率比較的森林圖Figure 6 Forest plot for comparison of fatality rate in patients with leukoaraiosis or not

圖7 無(wú)/有LA組患者卒中復(fù)發(fā)率比較的森林圖Figure 7 Forest plot for comparison of recurrent rate of stroke in patients with leukoaraiosis or not

3 討論

LA是由Hachinski在1987年首次提出的一個(gè)影像學(xué)診斷術(shù)語(yǔ)，用來(lái)描述腦皮質(zhì)下白質(zhì)CT密度灶，多見(jiàn)于老年人［36］。LA在T2加權(quán)像與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）序列表現(xiàn)為白質(zhì)高信號(hào)，病變部位小血管管壁出現(xiàn)增厚、透明樣變，導(dǎo)致血管曲折、狹窄，造成管腔內(nèi)血流量減少，不利于卒中患者側(cè)支循環(huán)的建立［2］。LIN等［37］研究結(jié)果顯示，非癡呆人群LA發(fā)生率約為73.0%，40～80歲住院患者LA發(fā)生率約為58.3%，＞80歲住院患者LA發(fā)生率約為82.7%。研究表明，LA與癡呆、殘疾、卒中等關(guān)系密切［38］。多項(xiàng)研究表明，LA是腦小血管相關(guān)性疾病，主要病理表現(xiàn)為不同程度的髓鞘和軸突脫失、小動(dòng)脈硬化和輕微的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生等［39-40］。

圖8 無(wú)/有LA組患者血管再通率比較的森林圖Figure 8 Forest plot for comparison of vascular recanalization rate in patients with leukoaraiosis or not

圖9 報(bào)道m(xù)RS評(píng)分文獻(xiàn)發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Figure 9 Inverted funnel plot for publication bias of involved literatures reported mRS score

AIS合并LA患者上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷及氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性，使血-腦脊液屏障通透性增加，同時(shí)LA區(qū)域腦微循環(huán)長(zhǎng)期損傷會(huì)誘發(fā)缺血組織出血轉(zhuǎn)化［41-42］。研究表明，卒中后梗死灶面積擴(kuò)大會(huì)影響患者預(yù)后，而LA是梗死灶面積擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［3］。RYU等［43］通過(guò)對(duì)5 000例卒中患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，卒中合并LA患者神經(jīng)功能損傷較重，且治療3個(gè)月后患者神經(jīng)功能改善效果較差。SENDA等［44］研究表明，AIS合并LA患者神經(jīng)功能損傷較重、認(rèn)知功能較差，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。多項(xiàng)研究表明，有LA的卒中患者溶栓治療后出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率高于無(wú)LA的卒中患者［45-47］。KUMRAL等［48］研究表明，AIS合并LA患者卒中復(fù)發(fā)率高于未合并LA者。

本Meta分析結(jié)果顯示，有LA組患者mRS評(píng)分高于無(wú)LA組，提示AIS合并LA患者神經(jīng)功能損傷較重；有LA組患者BI評(píng)分低于無(wú)LA組，提示AIS合并LA患者日常生活活動(dòng)能力較差；有LA組患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、卒中復(fù)發(fā)率高于無(wú)LA組，與既往研究結(jié)果一致［8］，提示AIS合并LA患者顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率、癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、卒中復(fù)發(fā)率較高；兩組患者病死率、血管再通率間無(wú)差異，與既往研究結(jié)果一致［49］。

本Meta分析的局限性：（1）納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究，且多為單中心研究，可能降低結(jié)果的可信性；（2）納入文獻(xiàn)均為已發(fā)表文獻(xiàn)，未檢索相關(guān)會(huì)議論文等，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響。

參考文獻(xiàn)

［1］WARDLAW J M，SMITH C，DICHGANS M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging［J］.Lancet Neurol，2013，12（5）：483-497.DOI：10.1016/S1474-4422（13）70060-7.

［2］ETHERTON M R，WU O，ROST N S.Recent Advances in Leukoaraiosis： White Matter Structural Integrity and Functional Outcomes after Acute Ischemic Stroke［J］.Curr Cardiol Rep，2016，18（12）：123.DOI：10.1007/s11886-016-0803-0.

［3］FIERINI F，POGGESI A，PANTONI L.Leukoaraiosis as an outcome predictor in the acute and subacute phases of stroke［J］.Expert Rev Neurother，2017，17（10）：963-975.DOI：10.1080/14737175.2017.1371013.

［4］各類(lèi)腦血管疾病診斷要點(diǎn)［J］.中華神經(jīng)科雜志，1996，29（6）：60-61.

［5］LARRUE V，VON KUMMER R R，MüLLER A，et al.Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator： a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study （ECASS II）［J］.Stroke，2001，32（2）：438-441.

［6］WELLS G A，SHEA B，O'CONNELL D，et al.The Newcastle-Ottawa Scale （NOS） for Assessing the Quality of Non-Randomized Studies in Meta-Analysis［J］.The Ottawa Hospital Research Institute，2013，3：1-4.

［7］WEI C C，ZHANG S T，WANG Y H，et al.Association between leukoaraiosis and hemorrhagic transformation after cardioembolic stroke due to atrial fibrillation and/or rheumatic heart disease［J］.J Neurol Sci，2017，378：94-99.DOI：10.1016/j.jns.2017.05.001.

［8］NAM K W，KWON H M，LIM J S，et al.Clinical relevance of abnormal neuroimaging findings and long-term risk of stroke recurrence［J］.Eur J Neurol，2017，24（11）：1348-1354.DOI：10.1111/ene.13391.

［9］ATCHANEEYASAKUL K，LESLIE-MAZWI T，DONAHUE K，et al.White Matter Hyperintensity Volume and Outcome of Mechanical Thrombectomy With Stentriever in Acute Ischemic Stroke［J］.Stroke，2017，48（10）：2892-2894.DOI：10.1161/STROKEAHA.117.018653.

［10］GILBERTI N，GAMBA M，PREMI E，et al.Leukoaraiosis is a predictor of futile recanalization in acute ischemic stroke［J］.J Neurol，2017，264（3）：448-452.DOI：10.1007/s00415-016-8366-y.

［11］SONG T J，KIM J，SONG D，et al.Total Cerebral Small-Vessel Disease Score is Associated with Mortality during Follow-Up after Acute Ischemic Stroke［J］.J Clin Neurol，2017，13（2）：187-195.DOI：10.3988/jcn.2017.13.2.187.

［12］康靜，李晨曦，范百亞，等.急性腦梗死患者腦白質(zhì)疏松程度與靜脈溶栓治療后日常生活能力恢復(fù)的關(guān)系［J］.血栓與止血學(xué)，2017，23（4）：591-594，598.

［13］ZHONG G，YAN S，ZHANG S，et al.Association between Leukoaraiosis and Poor Outcome is not due to Reperfusion Inefficiency after Intravenous Thrombolysis［J］.Transl Stroke Res，2016，7（5）：439-445.DOI：10.1007/s12975-016-0473-7.

［14］MOERCH-RASMUSSEN A，NACU A，WAJE-ANDREASSEN U，et al.Recurrent ischemic stroke is associated with the burden of risk factors［J］.Acta Neurol Scand，2016，133（4）：289-294.DOI：10.1111/ane.12457.

［15］NIGHOGHOSSIAN N，ABBAS F，CHO T H，et al.Impact of leukoaraiosis on parenchymal hemorrhage in elderly patients treated with thrombolysis［J］.Neuroradiology，2016，58（10）：961-967.DOI：10.1007/s00234-016-1725-7.

［16］CURTZE S，HAAPANIEMI E，MELKAS S，et al.White Matter Lesions Double the Risk of Post-Thrombolytic Intracerebral Hemorrhage［J］.Stroke，2015，46（8）：2149-2155.DOI：10.1161/STROKEAHA.115.009318.

［17］ONTEDDU S R，GODDEAU R P Jr，MINAEIAN A，et al.Clinical impact of leukoaraiosis burden and chronological age on neurological deficit recovery and 90-day outcome after minor ischemic stroke［J］.J Neurol Sci，2015，359（1/2）：418-423.DOI：10.1016/j.jns.2015.10.005.

［18］IST-3 collaborative group.Association between brain imaging signs，early and late outcomes，and response to intravenous alteplase after acute ischaemic stroke in the third International Stroke Trial （IST-3）： secondary analysis of a randomised controlled trial［J］.Lancet Neurol，2015，14（5）：485-496.DOI：10.1016/S1474-4422（15）00012-5.

［19］GIURGIUTIU D V，YOO A J，F(xiàn)ITZPATRICK K，et al.Severity of leukoaraiosis，leptomeningeal collaterals，and clinical outcomes after intra-arterial therapy in patients with acute ischemic stroke［J］.J Neurointerv Surg，2015，7（5）：326-330.DOI：10.1136/neurintsurg-2013-011083.

［20］MCALPINE H，CHURILOV L，MITCHELL P，et al.Leukoaraiosis and early neurological recovery after intravenous thrombolysis［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（9）：2431-2436.DOI：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.05.012.

［21］ZHANG J，PURI A S，KHAN M A，et al.Leukoaraiosis predicts a poor 90-day outcome after endovascular stroke therapy［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2014，35（11）：2070-2075.DOI：10.3174/ajnr.A4029.

［22］HENNINGER N，KHAN M A，ZHANG J，et al.Leukoaraiosis predicts cortical infarct volume after distal middle cerebral artery occlusion［J］.Stroke，2014，45（3）：689-695.DOI：10.1161/STROKEAHA.113.002855.

［23］KANG H J，STEWART R，PARK M S，et al.White matter hyperintensities and functional outcomes at 2 weeks and 1 year after stroke［J］.Cerebrovasc Dis，2013，35（2）：138-145.DOI：10.1159/000346604.

［24］KUFNER A，GALINOVIC I，BRUNECKER P，et al.Early infarct FLAIR hyperintensity is associated with increased hemorrhagic transformation after thrombolysis［J］.Eur J Neurol，2013，20（2）：281-285.DOI：10.1111/j.1468-1331.2012.03841.x.

［25］JUNG S，MONO M L，F(xiàn)INDLING O，et al.White matter lesions and intra-arterial thrombolysis［J］.J Neurol，2012，259（7）：1331-1336.DOI：10.1007/s00415-011-6352-y.

［26］LEONARDS C O，IPSEN N，MALZAHN U，et al.White matter lesion severity in mild acute ischemic stroke patients and functional outcome after 1 year［J］.Stroke，2012，43（11）：3046-3051.DOI：10.1161/STROKEAHA.111.646554.

［27］SHI Z S，LOH Y，LIEBESKIND D S，et al.Leukoaraiosis predicts parenchymal hematoma after mechanical thrombectomy in acute ischemic stroke［J］.Stroke，2012，43（7）：1806-1811.DOI：10.1161/STROKEAHA.111.649152.

［28］CHOI J H，BAE H J，CHA J K.Leukoaraiosis on magnetic resonance imaging is related to long-term poor functional outcome after thrombolysis in acute ischemic stroke［J］.J Korean Neurosurg Soc，2011，50（2）：75-80.DOI：10.3340/jkns.2011.50.2.75.

［29］ARI?S M J，UYTTENBOOGAART M，VROOMEN P C，et al.tPA treatment for acute ischaemic stroke in patients with leukoaraiosis［J］.Eur J Neurol，2010，17（6）：866-870.DOI：10.1111/j.1468-1331.2010.02963.x.

［30］LIOU L M，CHEN C F，GUO Y C，et al.Cerebral white matter hyperintensities predict functional stroke outcome［J］.Cerebrovasc Dis，2010，29（1）：22-27.DOI：10.1159/000255970.

［31］TEI H，UCHIYAMA S，USUI T，et al.Posterior circulation ASPECTS on diffusion-weighted MRI can be a powerful marker for predicting functional outcome［J］.J Neurol，2010，257（5）：767-773.DOI：10.1007/s00415-009-5406-x.

［32］ARSAVA E M，RAHMAN R，ROSAND J，et al.Severity of leukoaraiosis correlates with clinical outcome after ischemic stroke［J］.Neurology，2009，72（16）：1403-1410.DOI：10.1212/WNL.0b013e3181a18823.

［33］KOTON S，SCHWAMMENTHAL Y，MERZELIAK O，et al.Cerebral leukoaraiosis in patients with stroke or TIA： clinical correlates and 1-year outcome［J］.Eur J Neurol，2009，16（2）：218-225.DOI：10.1111/j.1468-1331.2008.02389.x.

［34］PALUMBO V，BOULANGER J M，HILL M D，et al.Leukoaraiosis and intracerebral hemorrhage after thrombolysis in acute stroke［J］.Neurology，2007，68（13）：1020-1024.DOI：10.1212/01.wnl.0000257817.29883.48.

［35］NEUMANN-HAEFELIN T，HOELIG S，BERKEFELD J，et al.Leukoaraiosis is a risk factor for symptomatic intracerebral hemorrhage after thrombolysis for acute stroke［J］.Stroke，2006，37（10）：2463-2466.DOI：10.1161/01.STR.0000239321.53203.ea.

［36］HACHINSKI V C，POTTER P，MERSKEY H.Leuko-araiosis［J］.Arch Neurol，1987，44（1）：21-23.

［37］LIN Q，HUANG W Q，MA Q L，et al.Incidence and risk factors of leukoaraiosis from 4683 hospitalized patients： A cross-sectional study［J］.Medicine （Baltimore），2017，96（39）：e7682.DOI：10.1097/MD.0000000000007682.

［38］SIBOLT G，CURTZE S，MELKAS S，et al.White matter lesions are associated with hospital admissions because of hip-fractures and trauma after ischemic stroke［J］.Stroke，2014，45（10）：2948-2951.DOI：10.1161/STROKEAHA.114.006116.

［39］PANTONI L.Cerebral small vessel disease： from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges［J］.Lancet Neurol，2010，9（7）：689-701.DOI：10.1016/S1474-4422（10）70104-6.

［40］PRINS N D，SCHELTENS P.White matter hyperintensities，cognitive impairment and dementia： an update［J］.Nat Rev Neurol，2015，11（3）：157-165.DOI：10.1038/nrneurol.2015.10.

［41］DE SILVA T M，MILLER A A.Cerebral Small Vessel Disease：Targeting Oxidative Stress as a Novel Therapeutic Strategy?［J］.Front Pharmacol，2016，7：61.DOI：10.3389/fphar.2016.00061.eCollection 2016.

［42］LLOMBART V，DOMINGUEZ C，BUSTAMANTE A，et al.Fluorescent molecular peroxidation products： a prognostic biomarker of early neurologic deterioration after thrombolysis［J］.Stroke，2014，45（2）：432-437.DOI：10.1161/STROKEAHA.113.003431.

［43］RYU W S，WOO S H，SCHELLINGERHOUT D，et al.Stroke outcomes are worse with larger leukoaraiosis volumes［J］.Brain，2017，140（1）：158-170.DOI：10.1093/brain/aww259.

［44］SENDA J，ITO K，KOTAKE T，et al.Association of Leukoaraiosis With Convalescent Rehabilitation Outcome in Patients With Ischemic Stroke［J］.Stroke，2016，47（1）：160-166.DOI：10.1161/STROKEAHA.115.010682.

［45］LIN Q，LI Z，WEI R，et al.Increased Risk of Post-Thrombolysis Intracranial Hemorrhage in Acute Ischemic Stroke Patients with Leukoaraiosis： A Meta-Analysis［J］.PLoS One，2016，11（4）：e0153486.DOI：10.1371/journal.pone.0153486.

［46］CHARIDIMOU A，PASI M，F(xiàn)IORELLI M，et al.Leukoaraiosis，Cerebral Hemorrhage，and Outcome After Intravenous Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke： A Meta-Analysis （v1）［J］.Stroke，2016，47（9）：2364-2372.DOI：10.1161/STROKEAHA.116.014096.

［47］KONGBUNKIAT K，WILSON D，KASEMSAP N，et al.Leukoaraiosis，intracerebral hemorrhage，and functional outcome after acute stroke thrombolysis［J］.Neurology，2017，88（7）：638-645.DOI：10.1212/WNL.0000000000003605.

［48］KUMRAL E，GüLLüO L U H，ALAKBAROVA N，et al.Association of leukoaraiosis with stroke recurrence within 5 years after initial stroke［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2015，24（3）：573-582.DOI：10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2014.10.002.

［49］INZITARI D，PRACUCCI G，POGGESI A，et al.Changes in white matter as determinant of global functional decline in older independent outpatients： three year follow-up of LADIS（leukoaraiosis and disability） study cohort［J］.BMJ，2009，339：b2477.DOI：10.1136/bmj.b2477.