4周有氧運(yùn)動(dòng)與飲食控制對(duì)肥胖女青少年血清IGF-1和IGF-1結(jié)合蛋白-3水平的影響*

楊宏芳，林小晶，王曉慧

（上海體育學(xué)院運(yùn)動(dòng)科學(xué)學(xué)院，上海200438）

運(yùn)動(dòng)和控制飲食是防治肥胖的主要手段［1］。運(yùn)動(dòng)和／或飲食控制能降低體重、減少肝和內(nèi)臟的脂肪含量，降低血脂、血糖和改善胰島素抵抗，對(duì)肥胖及其相關(guān)的慢性疾病如代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、2型糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等的發(fā)生、發(fā)展有預(yù)防和治療作用［2］，但其作用機(jī)制目前仍未完全闡明。

胰島素類生長因子1（insulin-like growth factors1，IGF-1）是一種多肽類激素，有與胰島素類似的降低血糖和血脂作用。IGF-1還介導(dǎo)了生長激素（growth hormone，GH）的大部分生物學(xué)作用（如促進(jìn)骨骼、肌肉的生長、增加脂肪動(dòng)員和促進(jìn)脂肪分解）。因此，IGF-1具有調(diào)控增殖和分化、促進(jìn)骨骼和肌肉生長、參與調(diào)節(jié)血糖、血脂等多種生理學(xué)功能，作用于機(jī)體內(nèi)的幾乎所有的組織細(xì)胞［3］。

血漿中的IGF-1約99%與IGF-1結(jié)合蛋白（insulin-like growth factor-binding protein，IGFBP）結(jié)合，游離IGF-1只占1%左右，而游離IGF-1才具有生物活性。目前，已知在血漿中最豐富的是IGFBP-3，90%以上的IGF-1與其結(jié)合。IGF-1與IGFBP-3結(jié)合后一方面能保護(hù)IGF-1免遭降解，延長半衰期，是 IGF-1的儲(chǔ)存池；另一方面抑制IGF-1從血漿轉(zhuǎn)運(yùn)到靶器官，抑制IGF-1與其受體結(jié)合，從而抑制IGF-1的生物學(xué)作用。因此，IGFBP-3是血漿IGF-1生物活性的主要調(diào)控者，文獻(xiàn)上常用IGF-1／IGFBP-3的摩爾比來反映IGF-1的生物活性，當(dāng)該摩爾比增加時(shí)表示IGF-1活性增加［4］。

IGF-1的研究主要集中在IGF-1促進(jìn)骨骼、肌肉生長發(fā)育的生理作用［5］以及在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的病理作用［6］。近年來，IGF-1與糖脂代謝［7，8］及其在肥胖和肥胖相關(guān)疾病中作用的研究越來越多受到關(guān)注［3］。目前認(rèn)為，血清低水平的 IGF-1與肥胖［7，9］和肥胖相關(guān)疾病如代謝綜合征［8，10］、非酒精性脂肪肝［11］、動(dòng)脈粥樣硬化［12］、糖尿?。?1］、心血管系統(tǒng)疾?。?2］的發(fā)生和發(fā)展，甚至死亡率有關(guān)。肥胖及其相關(guān)疾病患者中糖脂代謝的紊亂程度越嚴(yán)重，血清IGF-1的水平和活性越低［7，10-12］。而且，外源補(bǔ)充IGF-1能降低肥胖及其相關(guān)疾病患者的血脂、血糖水平［8，12］以及減輕疾病的嚴(yán)重程度［8］，更證實(shí)了 IGF-1在調(diào)控糖脂代謝、以及在肥胖及其相關(guān)疾病中的作用。

血漿IGF-1和IGFBP-3的含量存在年齡和性別差異。血清IGF1-1和IGFBP-3的含量出生時(shí)較低，出生后逐漸增加，到青春期時(shí)均最高。之后，隨著年齡的增長，IGF-1逐漸降低，而IGFBP-3可維持較長時(shí)間的高水平。女性的IGF-1水平比男性的高，但絕經(jīng)期后女性比男性低［4，13］。因此，本文選擇了青春期后期的14～16歲肥胖女少年和18～19歲的肥胖女青年，研究4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)血清總IGF-1、IGFBP-3及 IGF-1／IGFBP-3摩爾比的影響，及其在降低體脂、改善糖脂代謝中的作用，從而豐富對(duì)運(yùn)動(dòng)和／或飲食控制改善糖脂代謝機(jī)制的認(rèn)識(shí)和理解。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象

從巔峰減重夏令營中招募9名18～19歲的肥胖女青年（肥胖女青年組）和30名14～16歲肥胖女少年（肥胖女少年組），其身體形態(tài)和臨床特征見表1。代謝綜合征采用國際糖尿病協(xié)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即中心性肥胖（腰圍＞同年齡同性別的第90百分位點(diǎn)P90）和滿足以下四個(gè)指標(biāo)中的兩個(gè)：高血糖（空腹血糖≥5.6 mmol／L）、高甘油三酯（≥1.7 mmol／L），高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）（＜1.03 mmol／L）和高血壓（收縮壓≥ 130 mmHg或舒張壓≥85 mmHg）。另外，在上海某大學(xué)和某中學(xué)各分別招募了9名正常體重的女青年和女少年，其年齡、地域和沒有運(yùn)動(dòng)習(xí)慣均與肥胖女青、少年類似，作為肥胖女青年和肥胖女少年的對(duì)照組。

1.2 方法

1.2.1 運(yùn)動(dòng)和飲食控制 所有的肥胖女青年、少年均完成了4周中等強(qiáng)度的有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)。運(yùn)動(dòng)方案為：每周運(yùn)動(dòng)6 d，每天上午、下午各1次2 h的有氧運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目有游泳、跑步、健身操、乒乓球、羽毛球、籃球等，每運(yùn)動(dòng)30 min休息5 min，運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度從第1周的低強(qiáng)度（運(yùn)動(dòng)后即刻心率約100～120次／分）遞增至第2～4周的中強(qiáng)度（運(yùn)動(dòng)后即刻心率約120～140次／分）。飲食控制上，根據(jù)其基礎(chǔ)代謝率給予每日總能量1 400 kcal或1 600 kcal的三餐飲食，糖類、蛋白質(zhì)和脂肪的比例分別是65%，15%和20%，且食物構(gòu)成中多蔬菜、多魚蝦、少油和少紅肉。所有女青年對(duì)試驗(yàn)均知情、同意，所有女少年及其監(jiān)護(hù)人對(duì)試驗(yàn)都知情、同意，且在試驗(yàn)前均簽署知情同意書。

Tab.1 Anthropometric measures and clinical characteristics in different groups

1.2.2 身體形態(tài)和血清指標(biāo)的檢測(cè) 肥胖女青、少年在試驗(yàn)前、后，正常對(duì)照組的女青、少年在試驗(yàn)前，檢測(cè)體重、BMI和腰圍，并采集空腹血，血液全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹血糖、空腹胰島素和血脂四項(xiàng)水平（艾迪康生物有限公司檢測(cè)），以及ELISA方法按說明書操作以檢測(cè)血清IGF-1、IGFBP-3和GH的水平（三個(gè)ELISA試劑盒均購自美國R＆D公司）。IGF-1／IGFBP-3摩爾比的計(jì)算：IGF-1、IGFBP-3的分子量分別是 7.65 kDa、30.5 kDa，所以 IGF-1／IGFBP-3的質(zhì)量比×3.978即為摩爾比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。同一組別試驗(yàn)前后和對(duì)照組的數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，不同組間的數(shù)據(jù)采用協(xié)方差進(jìn)行分析。采用Pearson’s相關(guān)系數(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)所致的 IGF-1、IGFBP-3和 IGF-1／IGFBP-3摩爾比的改變與其他檢測(cè)指標(biāo)改變的相關(guān)性進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)身體形態(tài)的影響

與試驗(yàn)前相比，4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制使肥胖女青、少年的體重、BMI、腰圍均顯著降低，但仍顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，P＜0.01，表 2）。

2.2 運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)糖脂代謝的影響

與對(duì)照組相比，肥胖的女青、少年均出現(xiàn)了糖脂代謝紊亂，包括空腹胰島素（fasting insulin，F(xiàn)INS）增加、胰島素抵抗（homeostasis model assessment for insulin，HOMA-IR）以及血清中甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）和低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）水平顯著增加，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）水平顯著降低，但空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）無顯著改變。與試驗(yàn)前相比，4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制顯著改善肥胖女青年、少年的糖脂代謝，包括降低FINS、HOMA-IR、TG、TC和 LDL水平，且基本恢復(fù)到對(duì)照組水平（除了女少年組的FINS比正常對(duì)照組的高）。此外，4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制還能降低女少年的 FBG水平（P＜0.05，P＜0.01，表 2）。

2.3 運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)MetS的發(fā)病率的影響

根據(jù)國際糖尿病協(xié)會(huì)的MetS診斷標(biāo)準(zhǔn)，9名肥胖女青年和30名肥胖女少年在運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)前，分別有4人和16人被診斷為MetS，患病率分別約44%和53%。而所有的肥胖女青年、少年均未發(fā)生糖尿?。ū?）。與試驗(yàn)前相比，4周運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)后，肥胖女青年組中有1人、肥胖女少年組中全部16人的MetS痊愈。

2.4 運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)血清GH、IGF-1、IGFBP-3水平和IGF-1／IGFBP-3摩爾比的影響

與對(duì)照組相比，肥胖女青年、少年的血清GH、總IGF-1和IGFBP-3水平均顯著下降，僅肥胖女少年的IGF-1／IGFBP-3摩爾比顯著降低。與試驗(yàn)前相比，肥胖女青年、少年的IGFBP-3顯著下降，IGF-1／IGFBP-3摩爾比顯著增加，但血清總IGF-1水平無顯著改變；以及僅肥胖女少年的血清GH水平顯著增加（P＜0.05，P＜0.01，表 2）。

2.5 IGFBP-3、IGF-1／IGFBP-3摩爾比的改變與其他指標(biāo)改變之間的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示，運(yùn)動(dòng)和飲食干預(yù)所致的IGF-1／IGFBP-3摩爾比增加與肥胖女青年的腰圍減少有關(guān)（P＜0.05），但與肥胖女少年的腰圍減少無關(guān)。此外，沒有觀察到 IGF-1／IGFBP-3摩爾比的增加與腰圍以外的其他指標(biāo)如體重、BMI、糖脂代謝指標(biāo)和GH水平的改變之間有相關(guān)性，也沒有觀察到IGFBP-3的下降與上述各指標(biāo)的改變之間有相關(guān)性。

3 討論

血清IGF-1和IGFBP-3水平受年齡和性別的影響。青春期時(shí)IGF-1水平最高，女性IGF-1峰值出現(xiàn)在14歲左右，之后隨著年齡的增長逐漸降低；而IGFBP-3也是青春期時(shí)最高，之后可維持較長時(shí)間的高水平［4，13］。這就是本文分女青年和女少年 2組進(jìn)行研究的原因。

Tab.2 Changes of anthropometric measures，glucose and lipid metabolism as well as serum levels of GH，IGF-1 and IGFBP-3 induced by aerobic exercise plus diet control

血清低水平的IGF-1已成為肥胖患者患糖尿病和心血管風(fēng)險(xiǎn)的篩查指標(biāo)［12］。本研究觀察到，肥胖女青年、少年的血清總IGF-1和IGFBP-3水平顯著下降，且肥胖女少年的IGF-1活性也顯著降低，而她們的MetS患病率高達(dá)50%左右，與文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病率類似［14］，提示低水平、低活性的 IGF-1可能增加MetS的患病率。

外源補(bǔ)充IGF-1已被嘗試用來治療肥胖患者的高血糖、高血脂，但由于外源補(bǔ)充IGF-1有較多的副作用，特別是過高的IGF-1可促進(jìn)多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，以及IGF-1較貴的價(jià)格限制了其廣泛的臨床使用［8］。運(yùn)動(dòng)和／或合理飲食被認(rèn)為是目前最健康、最低成本的調(diào)控IGF-1水平及其活性的方式［8］。而運(yùn)動(dòng)和飲食控制，對(duì)人［1，2，15］和動(dòng)物［16］都是降低體脂、改善糖脂代謝的最有效、健康方式。

IGF-1和IGFBP-3與肥胖及其相關(guān)疾病的相關(guān)性為運(yùn)動(dòng)降低血糖、血脂，防治肥胖及其相關(guān)疾病的機(jī)制研究提供了一個(gè)新的視角。大人群的橫斷面研究已證實(shí)了運(yùn)動(dòng)所致的血清IGFBP-3水平、IGF-1水平和活性的改變對(duì)于預(yù)防肥胖及其相關(guān)疾病有重要作用［17］。那么，運(yùn)動(dòng)和／或飲食調(diào)控的IGF-1的水平和活性改變對(duì)肥胖患者是否有減輕肥胖、改善糖脂代謝的治療作用呢？目前這方面的研究非常少。僅有的兩篇文獻(xiàn)報(bào)道了運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制降低肥胖兒童的 IGF-1、IGFBP-3水平（未計(jì)算 IGF-1／IGFBP-3摩爾比）［18］和降低超重和肥胖的絕經(jīng)后婦女血清IGFBP-3水平、增加 IGF-1／IGFBP-3摩爾比［19］，且該變化可能與體重的降低有關(guān)，但均未研究其與糖脂代謝改善和肥胖相關(guān)疾病發(fā)病率的關(guān)系。本研究不僅將運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制降低血清 IGFBP-3水平、增加IGF-1／IGFBP-3摩爾比的作用擴(kuò)展到肥胖女青年和女少年，而且還探討了其與糖脂代謝改善和MetS發(fā)病率的關(guān)系，觀察到在血清IGFBP-3水平和IGF-1活性改變的同時(shí)，體重、BMI和腰圍，血糖、血脂水平均降低，胰島素抵抗減輕，MetS發(fā)病率降低，提示可能存在相關(guān)關(guān)系。這是本文的創(chuàng)新之處。但相關(guān)性分析中僅觀察到IGF-1活性的增加與肥胖女青年的腰圍減少有關(guān)，卻沒有觀察到IGFBP-3水平的降低和IGF-1活性的增加與糖脂代謝改善的指標(biāo)有關(guān)。分析其原因，可能與樣本量較少有關(guān)，也可能是運(yùn)動(dòng)和飲食控制所致的糖脂代謝改善與血清IGF-1的內(nèi)分泌功能無關(guān)，而與骨骼肌局部分泌的IGF-1（旁分泌和自分泌）有關(guān)，但仍需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

GH是最主要的促進(jìn)肝合成、分泌和釋放IGF-1和IGFBP-3的因素。而IGF-1也能調(diào)控IGFBP-3的水平。除此之外，高水平的胰島素能抑制肝分泌和合成IGF-1。肥胖患者通常伴隨著GH分泌減少［9］，以及高胰島素血癥和胰島素抵抗［20］，提示肥胖時(shí)血清總IGF-1、IGFBP-3水平和IGF-1活性的降低可能與血清GH的顯著減少和高胰島素血癥有關(guān)。那么，有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制降低IGFBP-3水平、提高IGF-1活性的機(jī)制是否與血清GH、胰島素水平的改變有關(guān)呢？盡管4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制在降低肥胖女青年、女少年血清IGFBP-3水平、提高IGF-1活性的同時(shí)，降低了血清胰島素水平、增加了肥胖女少年的血清GH水平，但相關(guān)性分析中沒有顯著相關(guān)性。分析其原因，可能與樣本量較少有關(guān)，也可能運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食干預(yù)對(duì)血清IGFBP-3水平和IGF-1活性的影響不是通過血清GH和胰島素水平介導(dǎo)的，這也需進(jìn)一步的研究證實(shí)。

總之，本研究證實(shí)肥胖女青年、少年的血清總IGF-1和IGFBP-3水平顯著降低，且肥胖女少年的IGF-1活性也顯著降低；而4周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制顯著降低肥胖女青年、少年的血清IGFBP-3水平、增加IGF-1活性，且IGF-1活性的增加可能與肥胖女青年腰圍的減少有關(guān)。

【參考文獻(xiàn)】

［1］ 周慧敏，向 政.6周有氧運(yùn)動(dòng)結(jié)合飲食控制對(duì)肥胖青少年身體形態(tài)及血液指標(biāo)的影響 ［J］.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2017，33（2）：166-168.

［2］ Keating SE，Hackett DA，Parker HM，et al.Effect of aerobic exercise training dose on liver fat and visceral adiposity［J］.J Hepatol，2015，63（1）：174-182.

［3］ Puche JE，Castilla-Cortazar I.Human conditions of insulinlike growth factor-I（IGF-I）deficiency［J］.J Transl Med，2012，10：224.

［4］ Ranke MB.Insulin-like growth factor binding-protein-3（IGFBP-3）［J］.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2015，29（5）：701-711.

［5］ Mohamad MI，Khater MS.Evaluation of insulin like growth factor-1（IGF-1）level and its impact on muscle and bone mineral density in frail elderly male［J］.Arch Gerontol Geriatr，2015，60（1）：124-127.

［6］ You L，Liu C，Tang H，et al.Advances in targeting insulinlike growth factor signaling pathway in cancer treatment［J］.Curr Pharm Des，2014，20（17）：2899-2911.

［7］ Friedrich N，Thuesen B，Jorgensen T，et al.The Association Between IGF-I and Insulin Resistance A general population study in Danish adults［J］.Diabetes Care，2012，35（4）：768-773.

［8］ Aguirre GA，De Ita JR，De La Garza RG，et al.Insulin-like growth factor-1 deficiency and metabolic syndrome［J］.J Transl Med，2016，14：3.

［9］ Berryman DE，Glad CA，List EO，et al.The GH／IGF-1 axis in obesity：pathophysiology and therapeutic considerations［J］.Nat Rev Endocrinol，2013，9（6）：346-356.

［10］Liang S，Hu Y，Liu C，et al.Low insulin-like growth factor 1 is associated with low high-density lipoprotein cholesterol and metabolic syndrome in Chinese nondiabetic obese children and adolescents：a cross-sectional study［J］.Lipids Health Dis，2016，15：112.

［11］ Miyake H，Kanazawa I，Sugimoto T.Decreased serum insulin-like growth factor-I level is associated with the increased mortality in type2 diabetes mellitus［J］.Endocr J，2016，63（9）：811-818.

［12］Lam CS，Chen MH，Lacey SM，et al.Circulating insulinlike growth factor-1 and its binding protein-3：metabolic and genetic correlates in the community［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30（7）：1479-1484.

［13］Alberti C，Chevenne D，Mercat I，et al.Serum concentrations of insulin-like growth factor（IGF）-1 and IGF binding protein-3（IGFBP-3），IGF-1／IGFBP-3 ratio，and markers of bone turnover：reference values for French children and adolescents and z-score comparability with other references［J］.Clin Chem，2011，57（10）：1424-1435.

［14］Wang Q，Yin J，Xu L，et al.Prevalence of metabolic syndrome in a cohort of Chinese schoolchildren：comparison of two definitions and assessment of adipokines as components by factor analysis［J］.BMCPublic Health，2013，13：249.

［15］邵 威，費(fèi)加明.不同運(yùn)動(dòng)方式對(duì)肥胖青少年減肥效果的比較［J］.中國應(yīng)用生理學(xué)雜志，2017，33（3）：211-213.

［16］沈友青，徐祥峰，代會(huì)瑩.大強(qiáng)度間歇運(yùn)動(dòng)與低強(qiáng)度持續(xù)運(yùn)動(dòng)對(duì)高脂喂養(yǎng)大鼠體成分、血脂、血糖及QUICKI指數(shù)的影響［J］.衛(wèi)生研究，2016，45（2）：282-287.

［17］Majorczyk M，Smolag D.Effect of physical activity on IGF-1 and IGFBP levels in the context of civilization diseases prevention［J］.Rocz Panstw Zakl Hig，2016，67（2）：105-111.

［18］Ben Ounis O，Elloumi M，Zouhal H，et al.Effect of individualized exercise training combined with diet restriction on inflammatory markers and IGF-1／IGFBP-3 in obese children［J］.Ann Nutr Metab，2010，56（4）：260-266.

［19］Mason C，Xiao L，Duggan C，et al.Effects of dietary weight loss and exercise on insulin-like growth factor-I and insulinlike growth factor-binding protein-3 in postmenopausal women：a randomized controlled trial［J］.Cancer Epidemiol Biomarkers Prev，2013，22（8）：1457-1463.

［20］Romualdo MC，Nobrega FJ，Escrivao MA.Insulin resistance in obese children and adolescents［J］.J Pediatr（Rio J），2014，90（6）：600-607.