中醫(yī)藥對哮喘氣道黏液高分泌影響的研究進展*

劉 璐 朱慧志

（安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院·230031）

支氣管哮喘(簡稱哮喘,Asthma)是一種氣道慢性炎癥性疾病，氣道黏液高分泌是哮喘的一個突出特征，主要表現(xiàn)為杯狀細胞明顯增生和黏液產(chǎn)生增多。黏液過度分泌和黏液栓的形成引起氣道高反應性和阻塞氣道，從而導致哮喘患者死亡率增加[1]。研究證明炎癥細胞、細胞因子、炎癥介質(zhì)彼此作用，眾多的信號分子及其信號傳導通路共同調(diào)控了黏蛋白的表達，最終導致氣道黏液過度分泌。目前，諸多文獻表明中醫(yī)藥對哮喘氣道黏液高分泌有著積極的影響，下面就中醫(yī)藥干預哮喘氣道黏液高分泌的相關研究作一綜述。

1 中醫(yī)藥對哮喘氣道黏液高分泌的影響環(huán)節(jié)

1.1 抑制黏液分泌細胞增生

趙瑋[2]等通過研究椒枝軟膠囊（由椒目和七葉一枝花組成）對哮喘大鼠模型氣道黏液的影響，結(jié)果表明椒枝軟膠囊高劑量（1575mg/kg）組、中劑量（787.5mg/kg）組Muc5ac陽性表達光密度值明顯低于模型組(P＜0.01)；PAS染色顯示椒枝軟膠囊高劑量組、中劑量組杯狀細胞數(shù)目較模型組明顯減少(P＜0.01)。賓博平[3]等研究防哮飲(黃芪、太子參、白術(shù)、淫羊藿、防風、熟地黃、銀杏葉、甘草等)早期干預治療對哮喘小鼠Th1/Th2細胞因子水平的影響中發(fā)現(xiàn)中藥防哮飲大劑量（50g/kg）組血清中IL-4含量降低、IFN-γ水平升高；PAS染色防哮飲大劑量組氣管及血管周圍增生的杯狀細胞減少，氣道黏液分泌較少，模型組杯狀細胞增生，黏液分泌增加。王珊琳[4]等觀察蟲草多糖是否具有抗過敏性哮喘的作用，結(jié)果顯示哮喘組BALF中出現(xiàn)大量嗜酸性粒細胞，蟲草多糖治療組較哮喘組嗜酸性粒細胞明顯減少(P＜0.05)；蟲草多糖治療組與哮喘組相比，支氣管灌洗液（BALF）中IL-4、IL-5、IL-13水平明顯低于哮喘組(P＜0.05)，肺組織中IL-4、IL-5、IL-13mRNA表達顯著降低(P＜0.05)；PAS染色哮喘組小鼠氣道腔杯狀細胞增生明顯，而蟲草多糖組見較少杯狀細胞增生。

1.2 下調(diào)黏液分泌蛋白

孫雪文[5]等通過麻杏石甘湯不同的煎煮方式對哮喘模型小鼠氣道黏液分泌的影響中發(fā)現(xiàn)麻杏石甘湯先煎組（去麻黃上沫后）降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液MUC5AC的質(zhì)量濃度優(yōu)于麻杏石甘湯同煎B組（煮沸時間延長）(P＜0.01)；麻杏石甘湯同煎B組降低哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液MUC5AC的質(zhì)量濃度優(yōu)于麻杏石甘湯同煎A組（煮沸時間縮短）(P＜0.05)。宋立強[6]等采用易喘平膠囊(黃芪、蛤蚧、白術(shù)、川貝、地龍、丹參、莪術(shù)、甘草)治療哮喘模型小鼠氣道黏液高分泌，通過減少Th1型細胞因子的合成而調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，從而阻止杯狀細胞合成MUC5AC，減輕氣道炎癥。李天昱[7]等探討益氣化痰方藥對哮喘小鼠氣道粘液高分泌的影響及其機制，結(jié)果提示PAS染色顯示益氣化痰方組氣道上皮杯狀細胞增生較哮喘組明顯減少(P＜0.05)；ELISA檢測哮喘組小鼠肺組織勻漿中MUC5AC含量大概為55ng/ml,而益氣化痰方組接近25ng/ml(P＜0.05)。童瑾[8]研究祛痰中藥提取物對氣道黏液上皮細胞MUC5AC分泌的影響中發(fā)現(xiàn)第一天中藥組（桔梗、遠志、美遠志及紫菀提取物）細胞上清液中MUC5AC含量明顯高于正常組(P＞0.05)，而在第四天時中藥組細胞上清液中MUC5AC含量明顯低于正常組(P＜0.05)。王艷杰[9]等研究補脾益氣方（黃芪、防風、白術(shù)等）對脾虛哮喘大鼠BALF及肺組織中MUC5AC的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補脾益氣方組與脾虛哮喘模型組相比，BALF中的MUC5AC含量低于脾虛哮喘模型組(P＜0.01)，肺組織中MUC5AC表達同樣低于脾虛哮喘模型組(P＜0.01)。

1.3 影響?zhàn)ひ悍置谛盘杺鲗?/h3>

楊娟[10]等通過培養(yǎng)A549細胞株，以人中性粒細胞彈性蛋白酶(HNE)為刺激因素建立氣道黏液高分泌模型，探討柚皮素對氣道黏液高分泌的作用和相關分子機制，結(jié)果表明50nmol/LHNE刺激組ROS含量為（0.98±0.08），柚皮素干預組ROS含量為（0.57±0.04）（P＜0.01），柚皮素干預組EGFRmRNA、MUC5ACmRNA吸光度面積積分值較HNE刺激組明顯減少（P＜0.05），EGFR、MUC5AC、P-EGFR蛋白吸光度面積積分值明顯減少，（P＜0.05）。田川[11]等研究燈盞花素在氣道黏液高分泌疾病中的治療作用，實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)NE模型組大鼠肺組織中的PKC蛋白、MUC5ACmRNA水平及蛋白含量均明顯高于對照組(P＜0.01)，燈盞花素與NE模型組相比，肺組織中PKC的蛋白水平、MUC5ACmRNA水平及MUC5AC蛋白含量顯著降低(P＜0.05)，燈盞花素治療組肺組織PKC活性較NE模型組明顯降低 (P＜0.05)。

1.4 影響?zhàn)ひ悍置谡{(diào)節(jié)因子

周勇[12]等研究椒枝軟膠囊對哮喘大鼠血清IL-4水平的影響中發(fā)現(xiàn)模型組與空白對照組血清IL-4水平比較顯著升高（P＜0.01），椒枝軟膠囊高劑量（1575mg/kg）、中劑量（787.5mg/kg）組與模型組相比明顯減少（P＜0.01）。王真[13]等觀察止咳平喘合劑（炙麻黃、杏仁、生甘草、枳殼、三葉青、廣地龍、黃芩、桑白皮、羊乳、蘇子、白芥子、萊菔子）對哮喘大鼠Thl/Th2失衡的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥止咳平喘合劑組血清中IL-12濃度升高，IL-13濃度降低；中藥止咳平喘合劑組肺泡灌洗液(BALF)中白細胞總數(shù)和EOS計數(shù)較模型組顯著減少（P＜0.01）。黃靜[14]等探討銀杏葉提取物(EGb)通過調(diào)節(jié)IL-13表達水平對哮喘大鼠氣道黏液高分泌的影響中發(fā)現(xiàn)血清及肺泡灌洗液中IL-13表達水平較模型組明顯降低（P＜0.05）；杯狀細胞及黏液分泌IOD值顯著減少（P＜0.05）。吳建奇[15]等采用冷風刺激加煙熏法建立大鼠肺虛痰阻證模型，觀察補肺化痰方（人參10g，制南星6g，制半夏10g，枳實10g，橘紅6g，茯苓15g，石菖蒲10g，竹茹10g，炙甘草6g）對肺虛痰阻證模型大鼠肺組織單核細胞趨化因子-1（MCP-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、血管細胞間黏附分子-1（VCAM-1）的影響，結(jié)果顯示補肺化痰方治療組MCP-1、ICAM-1、VCAM-1水平與肺虛痰阻證模型組相比顯著降低（P＜0.05）。鄧青南[16]等探討半夏提取物(EP)對脂多糖誘導的大鼠氣道黏液高分泌模型的干預作用，結(jié)果提示EP高劑量（60g/kg）組肺組織MUC5AC蛋白、MUC5ACmRNA表達水平顯著低于模型組(P＜0.01)；EP高劑量組BALF中TNF-α表達水平顯著低于模型組(P＜0.01)，而EP高劑量組肺組織AQP-5mRNA表達水平高于模型組(P＜0.01)。周丹陽[17]等發(fā)現(xiàn)與哮喘組相比，除IFN-γ升高外，原花青素治療組BALF中細胞計數(shù)和嗜酸性粒細胞分類計數(shù)、IL-4、血清總IgE，肺組織iNOS蛋白表達均降低 (P＜0.01)。

1.5 抑制黏液分泌凋亡因子表達

張力江[18]等觀察藍玉簪顆粒（藍玉簪龍膽和三七等）對慢性支氣管哮喘小鼠氣道上皮杯狀細胞化生及黏液高分泌的抑制作用及其機制，結(jié)果提示模型組氣道壁Bcl-2表達增強；模型組AB-PAS/Pbm（氣道基底膜周徑），Bcl-2/Pbm，Aep（氣道上皮層面積）/Pbm值較藍玉簪顆粒組均顯著增高(P＜0.01)，AB-PAS/Pbm與Bcl-2/Pbm，Aep/Pbm與Bcl-2表達呈顯著正相關（分別為 P＜0.01，P＜0.001)）。

2 干預哮喘氣道黏液高分泌的中藥及治法

干預哮喘氣道黏液高分泌的中藥種類較多，主要涉及化痰、宣肺、清肺、溫肺、活血化瘀、祛風通絡、益氣健脾、補腎等藥物，但多以化痰宣肺平喘及補氣健脾藥為主，臨床運用可依據(jù)辨證分型加以選用，詳見表1。

表1 組方治則及主要用藥

續(xù)表

3 述評及展望

目前研究表明在病理條件下,多種因素可導致氣道黏液分泌增高,使管腔堵塞,誘發(fā)哮喘，因此有效的改善氣道黏液高分泌不僅可以保護肺功能，同時可減輕氣道黏液潴留而引起的呼吸道反復感染，進而減少哮喘的發(fā)病率及住院率。

中醫(yī)藥已從細胞因子、炎癥介質(zhì)、黏蛋白、凋亡因子及分子信號機制對氣道黏液高分泌影響進行了初步的探討，而現(xiàn)代醫(yī)學除了對上述干預機制研究外，同時也對導致氣道黏液高分泌的多條信號通路等多角度、多層面進行了深入的研究。

中醫(yī)藥是防治哮喘氣道黏液高分泌的一大特色，目前實驗研究治療哮喘氣道黏液高分泌主要以化痰宣肺平喘、補氣健脾藥為主，其中，半夏味辛性溫，為溫化寒痰要藥，在化痰藥中應用較多，正所謂：“病痰飲者，當以溫藥和之?！甭辄S、杏仁具有宣肺平喘之功效，出現(xiàn)次數(shù)較多，且現(xiàn)代中藥藥理研究與中藥功效具有一致性，也是目前臨床治療哮喘使用較頻繁的藥對；黃芪、白術(shù)具有益氣健脾功效，出現(xiàn)頻次最高，因脾為生痰之源，故通過益氣健脾可有效的減少痰液的產(chǎn)生，在臨床治療中其使用率較高。臨床此方面立方遣藥以化痰宣肺平喘藥為主同時結(jié)合益氣健脾，溫煦腎陽、活血化瘀、祛風通絡等藥辨證治療，整體調(diào)節(jié)全身免疫功能，糾正五臟六腑、氣血、陰陽的盛衰失衡，從而減少氣道黏液的產(chǎn)生，控制哮喘的發(fā)作，達到長期治療的目的，因此，中醫(yī)藥具有巨大的應用潛力,值得進一步的挖掘和研究。

然而，中醫(yī)藥對氣道黏液高分泌作用的研究起步遲，基礎薄，也有許多不足。目前關于中醫(yī)藥對哮喘氣道黏液的研究大多集中在動物實驗階段，在動物實驗中均可見積極的作用，但臨床試驗相對較少，并且動物模型主要建立疾病模型，很難全面反映中醫(yī)藥辨證用藥，也限制了動物實驗的臨床轉(zhuǎn)化價值。在機理研究方面，目前研究多集中在黏蛋白環(huán)節(jié)上，部分涉及細胞因子及相關網(wǎng)絡指標意義較孤立，不能充分體現(xiàn)網(wǎng)絡協(xié)調(diào)分子及通路，且相關實驗研究較少。因此，我們在今后研究中應在中醫(yī)理論的指導下，輔助一些西醫(yī)有關氣道黏液高分泌臨床與基礎研究的先進的診斷手段和防治措施，從而提高氣道黏液高分泌的研究和防治水平，通過提倡聯(lián)合多學科在動物實驗取得穩(wěn)定療效基礎上，擴大臨床試驗研究；其次，有效長期的治療氣道黏液高分泌,不只是“稀釋”黏液，更多考慮如何根除黏液的產(chǎn)生，正如張景岳所說“善治痰者，惟能使之不生，方是補天之手”，為臨床上治療哮喘開辟一條新的思路。

[1] Evans CM，Koo JS.Airway mucus：The good，the bad,the sticky[J].Pharmacol Ther，2009,121（3）：332-348.

[2] 趙瑋，宋康，駱仙芳，等.椒枝軟膠囊對哮喘大鼠氣道黏蛋白影響的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學刊,2009,27(12)：2561-2564.

[3] 賓博平，李明忠，殷麗，等.防哮飲早期干預治療對哮喘小鼠Th1/Th2細胞因子水平的影響[J].新中醫(yī),2010,42（8）：128-130.

[4] 王珊琳，杜奮飛，汪莉莉，等.蟲草多糖對OVA過敏性哮喘鼠氣道炎癥和氣道高反應的影響[J].中國現(xiàn)代應用藥學，2011，28（12）：1090-1094.

[5] 孫雪文，韓鳳芹，張志濤，等.麻杏石甘湯煎煮方式對哮喘模型小鼠氣道黏液分泌和急性低氧環(huán)境的影響[J].中國實驗方劑學雜志,2013,19(6)：30-32

[6] 宋立強，馬戰(zhàn)平，吳昌歸，等.易喘平膠囊對哮喘模型小鼠氣道黏液高分泌的抑制作用［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2006，13（20）：86-88

[7] 李天昱，才麗平，孫云峰，等.益氣化痰方藥對哮喘小鼠氣道杯狀細胞及muc5ac的影響[J].臨床肺科雜志，2011，16（5）：657-659

[8] 童瑾，周向東.代表性祛痰中藥提取物對氣道黏液上皮細胞粘蛋白的影響［J］.中藥藥理與臨床2006,22(2)：33-34

[9] 王艷杰，柳春，趙丹玉，等.補脾益氣方對脾虛哮喘大鼠肺組織黏蛋白5AC表達的影響[J].中國老年學雜志,2011,31(5)：1568-1570.

[10] 楊娟，周向東.柚皮素對炎性氣道黏液高分泌的抑制作用[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志,2011,17(2)：164-166

[11] 田川，李琪，周向東.燈盞花素在氣道黏液高分泌大鼠模型中的治療作用［J］.臨床肺科雜志，2009，14(1)：33-34.

[12] 周勇，趙瑋，宋康，等.椒枝軟膠囊對哮喘大鼠血清IL-4表達的影響[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志2012,22,(6)：433-434.

[13] 王真，周忠輝，俞亞麗，等.止咳平喘合劑干預哮喘大鼠氣道炎癥及IL-12、IL-13水平的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學刊 ,2012,30(6)：1268-1270.

[14] 黃靜，馮玉麟，沈慶，等.銀杏葉提取物通過調(diào)節(jié)IL-13表達水平抑制哮喘大鼠氣道黏液高分泌[J].中藥藥理與臨床2008,24(2)：39-40

[15] 吳建奇，李小兵.“痰性粘滯”理論的實驗研究[J].中醫(yī)學報，2013,28(5)：688-689.

[16] 鄧青南，周建龍，郭振輝，等.半夏提取物對氣道黏液高分泌的影響［J］.中國呼吸與危重監(jiān)護雜志，2009,8（5）：477-481

[17] 周丹陽，曹琦，黃茂，等.原花青素抑制哮喘小鼠氣道炎癥及氣道高反應性[J].南京醫(yī)科大學學報,2011,31(7)：981一85

[18] 張力江，李煥章，保鵬濤，等.藍玉簪顆粒抑制慢性支氣管哮喘小鼠氣道黏液高分泌及Bcl-2表達[J].中華哮喘雜志(電子版)，2009，3（2）：116-119