中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)清潔驗(yàn)證方法的探討

朱立剛 張洪娟

（黑龍江澳利達(dá)奈德制藥有限公司·152400）

中藥制劑由于組分的復(fù)雜和不明確性，與化學(xué)藥品相比清潔驗(yàn)證的要有一定難度，而且由于中藥產(chǎn)品具有的吸濕性和易滋生微生物的特點(diǎn)，對(duì)清潔驗(yàn)證的要求較高。設(shè)備清潔的目的是清除本批藥品生產(chǎn)的殘留物等對(duì)后續(xù)產(chǎn)品的影響，防止發(fā)生可能改變藥品質(zhì)量的事故或污染，確保藥品的安全有效。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)也出現(xiàn)了與污染和交叉污染有關(guān)的重大事故，使得人們?cè)絹?lái)越重視廠房及設(shè)備的清潔工作。按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）要求，制藥企業(yè)必須定期對(duì)其清潔方法進(jìn)行清潔驗(yàn)證，隨著我國(guó)GMP貫徹深入和分析技術(shù)的發(fā)展，清潔驗(yàn)證工作已經(jīng)在藥品生產(chǎn)企業(yè)日益重視并深入開(kāi)展。中藥制劑由于自身成分和工藝均比較復(fù)雜的特點(diǎn)，針對(duì)不同的生產(chǎn)設(shè)備和品種選擇合適的清潔方法并有效進(jìn)行清潔驗(yàn)證就顯得尤為重要，本文僅就中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)清潔驗(yàn)證涉及的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、設(shè)備清潔方法、清潔驗(yàn)證時(shí)機(jī)、殘留物限度的確定、取樣及分析方法等問(wèn)題進(jìn)行探討。

1 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

在進(jìn)行清潔驗(yàn)證前，需對(duì)清潔驗(yàn)證的方法和過(guò)程等進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[1]是我國(guó)新版GMP最新引入的內(nèi)容和理念，實(shí)施中可結(jié)合中藥生產(chǎn)特點(diǎn)及實(shí)際找出清潔驗(yàn)證各過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)提出糾正預(yù)防措施，最大限度降低風(fēng)險(xiǎn)，避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。

2 設(shè)備清潔方法

主要包括手工清潔和自動(dòng)清潔兩種。手工清潔需根據(jù)各中藥企業(yè)實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備及各品種殘留物的要求建立科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)嚴(yán)格的驗(yàn)證，由經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)的操作人員按程序進(jìn)行清潔，根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定科學(xué)合理的清潔規(guī)程。日常生產(chǎn)中要將清潔工作作為生產(chǎn)的一部分，不僅僅體現(xiàn)生產(chǎn)前后對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)清潔衛(wèi)生的清理，還要特別加強(qiáng)對(duì)清潔效果的驗(yàn)證工作。自動(dòng)清潔可稱(chēng)為在線清潔（CIP），通常指系統(tǒng)或較大型設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作[2]，它是將生產(chǎn)設(shè)備與在線清潔罐的各種清潔液輸送管道連接，生產(chǎn)結(jié)束后可在原地按固定程序自動(dòng)進(jìn)行清洗，主要用于清洗封閉的設(shè)備或生產(chǎn)系統(tǒng)。

3 清潔驗(yàn)證時(shí)機(jī)選擇

3.1 首次驗(yàn)證

新人員、新產(chǎn)品、新設(shè)備或設(shè)備更換關(guān)鍵部件時(shí)在前三次清潔時(shí)需進(jìn)行清潔驗(yàn)證。對(duì)在崗操作者定期進(jìn)行考核以確認(rèn)能否準(zhǔn)確無(wú)誤地執(zhí)行清潔程序。

3.2 日常監(jiān)測(cè)

定期在生產(chǎn)前后清潔完畢時(shí)，有針對(duì)性地對(duì)清潔的設(shè)備表面取樣，并把此項(xiàng)工作做為日常監(jiān)測(cè)的一項(xiàng)內(nèi)容，通過(guò)對(duì)清潔結(jié)果的分析，作為清潔方法和驗(yàn)證效果再確認(rèn)的一種措施貫穿于日常工作中。

3.3 品種更換

同一設(shè)備生產(chǎn)不同品種時(shí)應(yīng)取樣檢測(cè)。

3.4 內(nèi)容改變

清潔工作中發(fā)生的任何改變，如清潔規(guī)程、方法、間隔時(shí)間等均應(yīng)重新進(jìn)行清潔驗(yàn)證。

3.5 再驗(yàn)證

當(dāng)清潔驗(yàn)證經(jīng)過(guò)了一定周期后，需進(jìn)行再驗(yàn)證，以確保清潔工作的有效性。

4 殘留物限度的確定

對(duì)于設(shè)備清潔驗(yàn)證來(lái)說(shuō)，重要的是確定一個(gè)可接受的殘留物限度。中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)除了正常的殘留物濃度和生物活性限度外，還應(yīng)把微生物的限度做為清潔驗(yàn)證的重要指標(biāo)。目前藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍認(rèn)可的殘留物限度標(biāo)準(zhǔn)[3]為：殘留物濃度限度10×10-6、生物學(xué)活性的限度——最低日治療劑量的1/1000、肉眼觀察限度——不得有可見(jiàn)的殘留物、微生物限度應(yīng)符合規(guī)定等。

5 取樣方法

5.1 取樣點(diǎn)的選擇

選擇取樣點(diǎn)時(shí)，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注難以清洗的部位取樣。取樣時(shí)，應(yīng)注意操作的規(guī)范性，不能給取樣物表面帶來(lái)新的異物或污染，并確保樣品具有一定的代表性。

5.2 設(shè)備清潔驗(yàn)證中常用的取樣方法

5.2.1 棉簽擦拭法 可對(duì)最難清潔部位進(jìn)行門(mén)取樣，是大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)較常用的取樣方法。

5.2.2 最終淋洗水法 可用于擦拭取樣不易接觸的部位，是中藥注射劑生產(chǎn)中比較常用的方法。

5.2.3 外觀檢查法 可直觀對(duì)設(shè)備清潔水平進(jìn)行主觀評(píng)價(jià)，特別是中藥制劑，普遍都有較深的顏色，此法可以做為清潔優(yōu)劣的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，必要時(shí)再用其它方法對(duì)不易清潔或清潔不徹底的部位取樣檢測(cè)。

6 分析方法

分析方法的選擇最常用的是HPLC法、TLC法、UV法等?？傆袡C(jī)碳法（TOC）國(guó)外已經(jīng)應(yīng)用多年，我國(guó)是在2005年版藥典中加入該內(nèi)容，是國(guó)內(nèi)一種比較新的分析方法，可以通過(guò)測(cè)定水中有機(jī)碳的含量來(lái)推算水中雜質(zhì)的含量[4]，近年來(lái)也越來(lái)越多的應(yīng)用到清潔驗(yàn)證中。

表1 TNF-a的變化（單位：pg/ml,）

表1 TNF-a的變化（單位：pg/ml,）

組別 例數(shù)（只） 造模后24小時(shí)(第1天)造模后48小時(shí)(第2天)造模后96小時(shí)(第4天)造模后144小時(shí)(第6天)空白組 8 83.84±78.07 -- -- --模型組 每次8 358.11±60.50 330.53±49.43 289.06±43.03 261.60±19.53

7 結(jié)論

以上探討了中藥制劑生產(chǎn)企業(yè)清潔驗(yàn)證的方法等內(nèi)容，實(shí)際工作中，應(yīng)結(jié)合生產(chǎn)企業(yè)特點(diǎn)制定科學(xué)的清潔驗(yàn)證方案，嚴(yán)格按批準(zhǔn)的方案執(zhí)行，確保清潔方法的重現(xiàn)性和有效性，真正達(dá)到避免污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)目的，從根本上保證藥品的安全有效。

[1] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）[S]. 衛(wèi)生部令第79號(hào)，2010.

[2] 白慧良 ，李武臣. 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）[M]. 北京： 化學(xué)工業(yè)出版社，2003：3.

[3] 白慧良 ，李武臣. 藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南（2003）[M]. 北京： 化學(xué)工業(yè)出版社，2003：197-199.

[4] 彭菲，葉正良，楊亞寧，李德坤. 對(duì)中藥注射劑生產(chǎn)設(shè)備清潔驗(yàn)證的探討[J]. 中國(guó)藥事，2012，26（10）：1132-1135.