茶多糖抗糖尿病的腸道作用機(jī)制研究進(jìn)展

徐婷　楊文婷　孟慶

摘 要 茶多糖是茶葉中一類具有一定生理活性的水溶性復(fù)合多糖，因其抗糖尿病的功效而成為研究熱點(diǎn)。本文綜述了近年來對茶多糖抗糖尿病的腸道作用機(jī)制的體內(nèi)外研究進(jìn)展，對其抗糖尿病的途徑和機(jī)理進(jìn)行了闡釋，并對茶多糖抗糖尿病的未來研究方向進(jìn)行了展望。

關(guān)鍵詞 茶多糖；抗糖尿??；腸道；機(jī)制

中圖分類號：S571.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C DOI：10.19415/j.cnki.1673-890x.2018.25.002

糖尿?。―iabetes mellitus）是一種以高血糖為主要特征的慢性代謝性疾病。糖尿病發(fā)病的主要原因是由于胰島素分泌不足及胰島素抵抗增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）對糖尿病病因?qū)W的分類，糖尿病可分為四大類：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及繼發(fā)性糖尿病，其中，2型糖尿病患者約占總糖尿病病例的90%。隨著人們生活水平的提高，生活節(jié)奏加快，高脂高糖飲食以及運(yùn)動不足，使得糖尿病在我國也呈現(xiàn)逐步高發(fā)的趨勢[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球現(xiàn)有4.25億糖尿病患者，我國患者人數(shù)就有1.14億，占全球近27%。糖尿病與心血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病成為致死率最高的非傳染性疾病。而糖尿病所引起的并發(fā)癥，如糖尿病足、腎功能障礙、免疫系統(tǒng)異常、視網(wǎng)膜病變、認(rèn)知障礙等使得糖尿病成為影響人們健康的重大隱患[2-4]。因此，尋求積極有效的抗糖尿病的方法顯得尤為迫切。盡管目前已有磺脲類、雙胍類藥物可用于治療糖尿病，但其副作用大及藥物持續(xù)性差使得人們把目光投向資源更為豐富的天然產(chǎn)物功能成分。

茶多糖是茶葉中一類具有一定生理活性的水溶性復(fù)合多糖，由糖類、果膠、蛋白質(zhì)等組成，以茶組織細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分形式存在，其中多糖部分包括阿拉伯糖、木糖、葡萄糖、半乳糖、半乳葡聚糖等。茶多糖的組成成分主要為水溶性多糖，易溶于熱水，因此在茶葉沖泡的過程中，茶多糖會溶解到茶湯中，并且與茶葉品質(zhì)緊密相關(guān)[5]。茶多糖含量約占茶葉干物質(zhì)的13%左右，而粗老茶葉中茶多糖的含量更高[6]。茶多糖不只存在于茶葉中，其廣泛分布在茶樹的多個部位（見表1）。近年來，隨著茶多糖抗氧化、提高免疫力、抗腫瘤及降血糖等功效逐漸被證實(shí)，茶多糖也成為了天然產(chǎn)物領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[7]。本文將近年來的關(guān)于茶多糖抗糖尿病的腸道作用機(jī)制研究進(jìn)行了綜述。

1 茶多糖對腸道糖代謝的調(diào)節(jié)

糖尿病的特點(diǎn)是血糖濃度高，所以糖尿病的治療主要集中在減少血糖波動。因此目前主要采取通過抑制碳水化合物水解酶，如α-葡萄糖苷酶，延長碳水化合物在小腸段分解成單糖的時間和減少腸壁上皮細(xì)胞和單糖接觸，使得血糖平穩(wěn)維持在一定水平。

1.1 茶多糖對腸道中糖代謝相關(guān)酶的調(diào)節(jié)

α-葡萄糖苷酶位于小腸刷狀緣，是蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶、麥芽糖酶和糊精酶等酶類的總稱[8]。由于哺乳動物腸道中單糖容易被吸收，所以α-葡萄糖苷酶就是將膳食攝入的碳水化合物分解成小腸易吸收的單糖中的關(guān)鍵酶，也是餐后血糖升高的主要原因[9]。α-葡萄糖苷酶抑制劑是通過與α-葡萄糖苷酶有高親和力的藥物攝入，與其反應(yīng)底物形成競爭性抑制，從而減緩或抑制低聚糖向單糖的降解。因此使用α-葡萄糖苷酶抑制劑被認(rèn)為是治療糖尿病餐后血糖高的有效手段[10]。近年來大量的研究表明，多種來源的茶多糖均顯示出作為α-葡萄糖苷酶抑制劑的有效性（見表1）。

1.2 茶多糖對腸道糖吸收的抑制作用

茶多糖是一類與蛋白質(zhì)結(jié)合的酸性多糖或酸性糖蛋白，其結(jié)構(gòu)與性質(zhì)使得茶多糖可以通過降低或延遲單糖被腸壁吸收來控制餐后血糖波動。臨床研究已經(jīng)證明了可溶性多糖粘度在控制餐后血糖中的重要作用。并且隨著多糖粘度的增加，其抑制餐后血糖的效果也越好[16]。茶多糖分子鏈支化程度較高，使分子之間的距離增加，則分子間的作用力減小，因此茶多糖的堅(jiān)實(shí)度、稠度、粘聚性和粘度系數(shù)都較高[17]。預(yù)示著茶多糖可以通過其粘性使得單糖在腸道中的擴(kuò)散速率降低，從而降低和延遲單糖在腸道中的吸收。此外，近年來的研究也表明，多糖能夠綁定和吸附游離的葡萄糖，減少腸道的吸收[18]。因此，茶多糖可能通過增加腸道的粘度和對游離葡萄糖的吸附作用，使得糖尿病患者的餐后血糖能穩(wěn)定在較低的水平。

2 茶多糖對腸道菌群的調(diào)節(jié)

在人體腸道中存在著大量的微生物，數(shù)量超過

1 000萬億，其種類繁多，有500～1 000個不同的種類。這些數(shù)目龐大的細(xì)菌大致可分為三大類：有益菌、有害菌和中性菌[19]。腸道微生物群是一個復(fù)雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，與其保持互利共生關(guān)系對人類健康至關(guān)重要。近年來，腸道微生物群和微生物代謝物在維持宿主健康和代謝性疾病發(fā)展方面越來越受到重視[20]。而茶多糖可以通過改變腸道菌落組成，生產(chǎn)短鏈脂肪酸（SCFA）和緩解腸道慢性炎癥來改善糖尿病癥狀。

2.1 改變腸道菌群構(gòu)成

腸道菌群與糖尿病的關(guān)系越來越清晰。目前的研究表明，與正常人相比，2型糖尿病人群有著輕度的腸道菌群失調(diào)，一些常見的產(chǎn)生丁酸細(xì)菌的基因豐度降低，多種機(jī)會性致病菌增多[21]。隨著糖尿病病程延長、抗生素濫用、合并病毒感染等其他疾病，腸道菌群失調(diào)越來越嚴(yán)重，最后會出現(xiàn)結(jié)構(gòu)性失調(diào)。大量證據(jù)證明，與健康對照組相比，糖尿病患者體內(nèi)的Erysipelotrichaceae、Coriobacteriaceae、Streptococcaceae等菌落數(shù)量顯著增加，F(xiàn)irmicutes/Bacteroidetes比值與血糖濃度呈顯著正相關(guān)，而Bifidobacteriaceae與血糖濃度呈顯著負(fù)相關(guān)[22-23]。近年來的研究已經(jīng)證明，富含多糖的食物攝入具有改善腸道菌群的功效，通過提高益生菌，抑制有害菌含量來改善糖尿病癥狀[24]。Chen GJ等[25]利用體外模擬消化系統(tǒng)（口腔、胃和小腸）考察茯磚茶多糖（FBTPS）是否能夠到達(dá)作用部位——大腸并對大腸的菌群的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BTPS可以通過消化系統(tǒng)（口腔、胃和小腸），安全地到達(dá)大腸且FBTPS能被大腸菌群分解并被腸道微生物利用。此外，F(xiàn)BTPS可以顯著降低Firmicutes/Bacteroidetes比值，并且與空白組與低聚糖組相比，F(xiàn)BTPS組對Prevotella和Bacteroides兩種益生菌的豐度顯著提高，闡釋了茶多糖對大腸微生物的調(diào)節(jié)作用。該小組對茶多糖調(diào)節(jié)腸道菌群的體內(nèi)研究也顯示，茯磚茶多糖（FBTPS）對高脂飲食小鼠的腸道微生態(tài)失調(diào)具有緩解作用。FBTPS可以增加腸道微生物的多樣性，并且可以顯著修復(fù)由高脂飲食引起的Erysipelotrichaceae、Coriobacteriaceae、Streptococcaceae菌落的豐度增加[26]。由此可以推斷，茶多糖具有調(diào)節(jié)腸道糖尿病相關(guān)菌群的能力。

2.2 促進(jìn)短鏈脂肪酸的合成

短鏈脂肪酸（short-chain fatty acids， SCFAs）是碳原子數(shù)為1-6的有機(jī)脂肪酸，主要包括乙酸、丙酸、異丁酸、丁酸、異戊酸、戊酸，它們是腸道微生物自身以及宿主腸上皮細(xì)胞的能量來源[27]。腸道微生物通過將碳水化合物發(fā)酵生成SCFAs，進(jìn)而對人體產(chǎn)生諸多有益的生理功效，而SCFAs生成障礙如產(chǎn)生丁酸的細(xì)菌豐度下降會使得各種病原體侵入的機(jī)會增加，加重糖尿病癥狀[28]。SCFAs的功能不僅體現(xiàn)在它們具有組蛋白去乙酰化酶抑制劑的性質(zhì)，并且與它們能激活跨膜同源G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）如GPR41（也稱游離脂肪酸受體FFAR3）和GPR43（也稱游離脂肪酸受體FFAR2）的功能有關(guān)，從而改善胰島β細(xì)胞功能，保護(hù)其免受炎癥因子攻擊，改善外周組織胰島素抵抗，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)而改善代謝，減緩糖尿病并發(fā)癥[16，29]。乙酸和丁酸已被證明通過誘導(dǎo)腸道產(chǎn)生改善葡萄糖動態(tài)平衡的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY），并相應(yīng)的刺激胰島素分泌[30]。由此可見，生產(chǎn)SCFAs的腸道細(xì)菌在血糖調(diào)節(jié)和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮著重要作用。已有的研究證明，茶多糖的加入可以顯著提升SCFAs含量[25]。這說明茶多糖可能作為益生元既促進(jìn)生產(chǎn)特定SCFAs（如乙酸、丙酸、丁酸）的菌群豐度，并在腸道內(nèi)替換一些普通的碳水化合物而被腸道菌群發(fā)酵生成SCFAs兩種途徑來增加腸道中的SCFAs生成。茶多糖已被證明可以改善糖尿病患者肝臟和外周組織胰島素敏感性[31]。這一方面是由于茶多糖可以通過激活過氧化物酶體增殖劑激活受體γ（PPAR-γ）使其介導(dǎo)的胰島素敏感性增高所致。而另一方面，茶多糖促進(jìn)特定腸道菌群發(fā)酵生成SCFAs，而SCFAs又向體內(nèi)多種類型細(xì)胞（例如免疫細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、腸細(xì)胞、腸神經(jīng)元和腸內(nèi)分泌細(xì)胞）的受體發(fā)出信號，從而調(diào)節(jié)多種功能。

3 茶多糖緩解糖尿病引起的腸道炎癥

低度炎癥（low-grade inflammation）是糖尿病的顯著特征之一。而炎癥的發(fā)生發(fā)展會加重糖尿病癥狀[32]。最新的研究結(jié)果表明，高血糖會誘導(dǎo)糖尿病小鼠模型腸壁屏障功能減弱，使腸道上皮細(xì)胞的連接緊密性和完整性受到破壞，使得病原體在腸道滋生誘發(fā)腸道感染，并得以透過腸道屏障而引發(fā)全身性的炎癥[33]。炎癥的發(fā)生與促炎性細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL-1， IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等的水平上升有關(guān)。而茶多糖的干預(yù)不僅顯著降低了這些促炎性細(xì)胞因子水平，并且使得抗炎性的細(xì)胞因子水平上升[34]。并且茶多糖不僅能夠顯著降低體內(nèi)IL-6和TNF-α基因的表達(dá)水平，并且還能與茶多酚呈現(xiàn)協(xié)同作用，提高抗炎活性[35]。而另一項(xiàng)研究也表明，富含多糖與多酚的茯磚茶提取物和苦丁茶提取物對高脂飲食誘導(dǎo)肥胖大鼠的促炎性細(xì)胞因子升高的情況也有著明顯的緩解作用[36]。此外，茶多糖還能通過抑制病原體在腸道上的粘附作用，降低由于糖尿病引起的腸屏障功能減弱而引起感染的幾率。Lee JH等[37]利用茶樹花多糖來考察其對致病菌和益生菌的抗粘附作用，結(jié)果表明，茶樹花多糖對于幽門螺桿菌和金黃葡萄球菌等致病菌有著很強(qiáng)的抗粘附作用，但對益生菌沒有影響。因此，茶多糖緩解糖尿病引起的腸道炎癥有可能是通過多個途徑實(shí)現(xiàn)的。

4 展望

隨著對腸道營養(yǎng)研究技術(shù)手段的不斷成熟，糖尿病的腸道病理機(jī)制研究也成為科學(xué)界的研究熱點(diǎn)，膳食多糖抗糖尿病的腸道作用機(jī)理研究也不斷深入。雖然，茶多糖抗糖尿病的機(jī)制研究已經(jīng)取得很大進(jìn)展，但目前針對腸道機(jī)制的研究仍顯不足。主要體現(xiàn)在：1）茶多糖對腸道菌群影響的研究剛剛起步，而已有的對茶多糖的腸道作用機(jī)理研究多是采用高脂誘導(dǎo)的肥胖動物模型，使用糖尿病動物模型的鮮見報(bào)道。2）不同來源不同結(jié)構(gòu)組成的茶多糖對于腸道微生物的影響差異及其構(gòu)效關(guān)系尚不清晰。3）對茶多糖的腸道營養(yǎng)研究主要集中在對腸道菌群的影響，但在對其他膳食多糖的抗糖尿病的機(jī)制研究中，多糖的攝入能夠通過其能量密度低，提升SCFA的產(chǎn)量而刺激相關(guān)荷爾蒙分泌來降低饑餓感，產(chǎn)生飽腹感的特點(diǎn)，從而減少食物的攝入量。這對于茶多糖抗糖尿病的腸道機(jī)制研究也許是一個非常有趣的方向。

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（責(zé)任編輯：敬廷桃）