β-3腎上腺素受體激動劑治療膀胱過度活動癥的研究進展

鄧小林 陳偉豪 關志忱

綜述

β-3腎上腺素受體激動劑治療膀胱過度活動癥的研究進展

鄧小林1陳偉豪2關志忱3△

膀胱過度活動癥（OAB）是一種常見多發(fā)疾病，其治療主要是保守治療，抗毒蕈堿藥是目前治療OAB的一線藥物。但抗毒蕈堿藥對于部分OAB無效，而且該類藥物的不良反應限制了其廣泛應用。近年來，隨著OAB病理機制的深入研究，大量基礎和臨床研究證實β3-腎上腺素受體（β-3AR）激動劑有望成為治療OAB的一類新藥。本文就β-3AR激動劑的藥理特征、有效性、安全性和耐受性進行綜述。

腎上腺素能β激動劑；膀胱,過度活動性；綜述

膀胱過度活動癥（OAB）是一種以尿急癥狀為特征的癥候群，常伴有尿頻和夜尿癥狀，可伴或不伴有急迫性尿失禁。目前，保守治療仍是OAB的一線治療，其中的藥物治療是最常用且最易被患者接受的方法，抗毒蕈堿藥是美國食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療OAB的一線藥物。但抗毒蕈堿藥對于部分OAB并無效果，而且該類藥物存在口干、便秘、嗜睡、視力模糊等不良反應，這在一定程度上限制了其廣泛應用[1]。

膀胱的正常功能除了受毒蕈堿型乙酰膽堿受體介導外，還受到腎上腺素受體的調節(jié)，其中的β3-腎上腺素受體（β-3AR）是調節(jié)人膀胱逼尿肌舒張最重要的因素，這為藥物治療OAB提供了新靶點。近年來，大量基礎和臨床研究證實β-3AR激動劑有望成為治療OAB的一線用藥，本文就β-3AR激動劑治療OAB的研究進展綜述如下。

1 β-3AR及其激動劑

1.1 β-3AR的發(fā)現(xiàn) β腎上腺素受體（β-3AR）依據生理效應的不同，最初分為β-1和β-2兩種亞型。1989年Emorine等[2]在人脂肪細胞中首次分離并克隆出非典型腎上腺素能受體基因，這種受體稱為β-3AR。β-3AR與β-1AR和β-2AR均為G蛋白偶聯(lián)受體，有3個胞內環(huán)和3個胞外環(huán)，但它的C末端沒有蛋白激酶A（PKA）磷酸化和β-AR激酶磷酸化位點。

1.2 β-3AR的分布 β-3AR廣泛存在于脂肪組織、心血管系統(tǒng)、膀胱、胃腸道等多種人體的組織中，但是其分布情況與物種類別有關，β-3AR的三種亞型（β-1AR、β-2AR和β-3AR）在人膀胱均有表達。有研究利用定量逆轉錄聚合酶鏈反應（RT-PCR）法分析膀胱中三種亞型β-AR mRNA的表達量，發(fā)現(xiàn)正常和病理狀態(tài)下的膀胱中β-3AR mRNA表達量明顯高于其他兩型[3]。Otsuka等[4]進一步研究發(fā)現(xiàn)，β-3AR表達于人膀胱的多種組織中，包括逼尿肌、間質細胞和尿路上皮。

1.3 β-3AR激動劑 β-3AR激動劑是含有羥基團的化合物，可分為四大類：芳基乙醇胺類、芳氧基丙醇胺類、苯并吡喃類和四氫異喹啉類，其中研究最多的是前兩類。目前已進入臨床試驗階段的治療OAB的β-3AR激動劑有米拉貝隆、利托貝隆和索拉貝隆[5]，尚未進行臨床試驗的有TRK-380[6]，其中利托貝隆未通過Ⅲ期臨床試驗。米拉貝隆于2011年7月在日本首次獲推薦批準，2012年6月獲FDA批準，該藥是第一個被批準用于治療OAB的β-3AR激動劑。

2 作用機制

膀胱逼尿肌的收縮有排尿期收縮和儲尿期自主性收縮兩種。排尿期收縮是由膽堿能神經釋放的收縮遞質（乙酰膽堿和ATP）介導的協(xié)調性收縮，而儲尿期的自主性收縮是由機械敏感的傳入神經介導。目前認為，β-3AR激動劑主要是通過作用于儲尿期逼尿肌上的β-3AR來抑制自主收縮，從而介導增加膀胱順應性和延遲排尿反射[7]。傳統(tǒng)觀點認為，β-3AR激動劑抑制自主性收縮的分子機制是通過激活第二信使環(huán)磷酸腺苷（cAMP），cAMP再激活PKA，PKA能磷酸化細胞內關鍵的靶蛋白，最終導致平滑肌松馳。但Petkov[8]發(fā)現(xiàn)cAMP在介導膀胱舒張中的作用遠不如K+通道的作用。目前關于其下游的具體分子機制有待于進一步研究。同時β-3AR激動劑也能直接作用于尿路上皮和傳入神經的β-3AR，抑制儲尿期逼尿肌的自主收縮，從而延遲排尿反射的啟動[9]，最終緩解OAB。Michel等[10]研究發(fā)現(xiàn)，與抗毒蕈堿藥不同，β-3AR激動劑在增加膀胱容量和減少排尿次數(shù)的同時并不影響排尿期的壓力和殘余尿量。

3 不良反應

β-3AR除存在于膀胱外，還廣泛分布于脂肪組織、心血管系統(tǒng)、前列腺、胃腸道等[11]，因此β-3AR激動劑在治療OAB的同時，會產生如高血壓、鼻咽炎、尿路感染、頭痛等不良反應，其中最需關注的是心血管不良反應。

3.1 心血管不良反應 在人的心肌細胞中能檢測到β-3AR mRNA，但是心肌細胞中是否表達相應的蛋白尚未得到一致認可，β-3AR激動劑對心臟的生理作用尚存在較大爭議[12]。Gauthier等[13]發(fā)現(xiàn)β-3AR激動劑對心臟的作用與心臟本身的功能狀態(tài)有關：抑制生理心肌的收縮，但對心力衰竭的心臟卻有保護性作用。隨機對照試驗（RCT）研究發(fā)現(xiàn)劑量小于100 mg/d的米拉貝隆不會延長QT間期[14]；健康志愿者的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，隨著用量的增加，米拉貝隆會加快心率，與安慰劑組相比，50、100和200 mg/d的米拉貝隆加快的最大心率分別為6.7、11和17次/min，這種不良反應在停藥后是可逆的[15]。

3.2 對血壓的影響 早期動物實驗發(fā)現(xiàn)，β-3AR激動劑BRL37344和CGP12177引起的血管舒張作用是由NO介導的，若去除血管內皮或預先給予NO合成酶抑制劑L2NMMA，則β-3AR激動劑引起的舒張作用明顯下降[16]。目前認為β-3AR激動劑能直接引起血管舒張[13]，理論上會導致血壓降低。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，無論是健康人群還是OAB患者，治療劑量的米拉貝隆可使血壓升高0.5～1 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），這種不良反應在停藥后是可逆的[15]。

4 米拉貝隆的藥效學實驗

4.1 藥物動力學 米拉貝隆是一種口服緩釋片，有25 mg和50 mg兩種規(guī)格，由日本安斯泰來（Astellas）公司生產。其生物利用度為20%～30%，受性別、劑量和飲食等因素的影響[16]。對4例男性健康青年受試者研究顯示，14C標記的米拉貝?。?60 mg）溶液經受試者空腹單劑量口服后，可迅速吸收，達峰時間（tmax）為1.0 h；其在血液循環(huán)中主要以原形存在，主要以原形經尿液（55%）和糞便（34%）排泄，尿液中存在各種代謝物，包括酰胺水解產物（48%）、葡糖苷酸化產物（34%）和仲胺的N-脫烷基化或氧化產物（18%）[17]。

4.2 藥物相互作用 米拉貝隆具有高度親脂性，主要經肝臟的細胞色素P450和P2D6途徑代謝[18-19]，因此本品與其他細胞色素P2D6底物的藥物合用時要注意藥物動力學的相互作用。另外，細胞色素P2D6基因具有多態(tài)性，個體間酶的活性存在較大差異，故臨床使用時應根據患者的具體情況調整劑量，對存在重度腎功能損害和中度肝功能不全的患者，推薦使用25 mg/d的米拉貝隆。

5 臨床研究

5.1 米拉貝?、蚱谂R床試驗 Chapple等[20]在歐洲6個國家的31個地區(qū)對米拉貝隆做了ⅡA期臨床試驗，共納入262例OAB患者，納入患者隨機分為安慰劑組、托特羅定組、米拉貝隆100 mg/d組和150 mg/d組，4周后各組排尿次數(shù)分別降低了9%、11%、17%和18%；此外，米拉貝隆2組患者的尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)和每次排尿量有了顯著改善，米拉貝隆150 mg/d組患者出現(xiàn)輕微的心跳加快（增加5次/min），但未出現(xiàn)嚴重的不良事件。隨后進行的ⅡB期臨床試驗也證實了米拉貝隆能有效治療OAB，安慰劑組與不同劑量治療組的不良反應發(fā)生率無明顯差異，平均為45.2%（安慰劑組43.2%，米拉貝隆組43.8%～47.9%）；由于藥物的不良反應被迫停藥的總比例為3.2%（安慰劑組3.0%，米拉貝隆組2.4%～5.3%）[21]。

5.2 米拉貝隆Ⅲ期臨床試驗 米拉貝隆的Ⅲ期臨床試驗證實了其能安全、有效地治療OAB[22-24]。Nitti等[22]在北美進行的一項多中心、隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗證實了50或100 mg/d的米拉貝隆能有效治療OAB。納入人群平均年齡60.1歲（女性74.3%），病史至少3個月的1 329例OAB患者，患者在治療前每24 h排尿至少8次，且每72 h至少出現(xiàn)3次尿急，其中29.7%的患者有尿失禁癥狀，32.2%有尿頻但無尿失禁癥狀，38.1%兼有尿急和尿失禁癥狀；患者隨機分為米拉貝隆50 mg/d組（n=443）、100 mg/d組（n=433）和安慰劑組（n=453），持續(xù)治療12周，結果顯示隨訪結束時，50和100 mg/d組受試者每24 h尿失禁與排尿次數(shù)分別較安慰劑組平均減少1.47和1.63次與1.66和1.75次，而安慰劑組僅減少1.13和1.05次（P＜0.05）；且50和100 mg/d劑量組受試者的排尿量也有顯著改善，分別平均增加18.2和18.0 mL，安慰劑組僅增加7.0 mL（P＜0.05）；兩劑量組和安慰劑組的不良反應發(fā)生率相似（51.6%、46.9%和50.1%），其中常見不良反應為高血壓（6.1%、4.9%和6.6%）、尿路感染（2.7%、3.7%和1.8%）、頭痛（3.2%、3.0%和2.0%）、鼻咽炎（3.4%、2.5%和2.9%）以及口干（0.5%、2.1%和1.5%）。Khullar等[23]在歐洲和澳大利亞進行的另一項Ⅲ期臨床試驗也得到了類似的結果，該研究設立了4 mg/d的托特羅定緩釋片作為對照組，結果顯示，米拉貝隆組的改善程度優(yōu)于托特羅定組，且無口干不良反應，在高血壓和泌尿系感染的發(fā)生率方面無明顯差異。Van Kerrebroeck等[24]也研究發(fā)現(xiàn)25 mg/d的米拉貝隆能有效改善患者的OAB癥狀。

5.3 索拉貝隆的臨床試驗 Ohlstein等[25]采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗評估了索拉貝隆治療258例中、重度OAB（平均每天發(fā)生4.5次尿失禁）女性患者的有效性和安全性，經過8周治療，125 mg/d組患者的尿失禁次數(shù)、排尿次數(shù)和每次排尿量有明顯改善，無一例出現(xiàn)尿潴留，最常見的不良反應為頭痛和鼻咽炎，通過24 h監(jiān)測患者的動態(tài)血壓、生化學、血液學和心電圖參數(shù)，未觀察到有明顯變化。

β-3AR激動劑作為治療OAB的一種新藥，效果確切，安全、耐受性較好，具有廣闊的應用前景。然而，β-3AR激動劑介導逼尿肌舒張的具體機制還未完全闡明；其有效性和安全性還有待于更大規(guī)模和長期的研究，尤其是心血管不良反應。

[1] Ellsworth P.Treatment of overactive bladder symptoms beyond antimuscarinics:current and future therapies[J].Postgrad Med,2012,124(3):16-27.

[2] Emorine LJ,Marullo S,Briend-sutren MM,et al.Molecular characterization of the human beta 3-adrenergic receptor[J].Science,1989,245(4922):1118-1121.

[3] Michel MC.β-adrenergic receptor subtypes in the urinary tract[J].Handb Exp Pharmacol,2011,(202):307-318.

[4] Otsuka A,Shinbo H,Matsumoto R,et al.Expression and functional role of beta-adrenoceptors in the human urinary bladder urothelium[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2008,377(4-6):473-481.

[5]Igawa Y,Michel MC.Pharmacological profile of beta3-adrenoceptor agonists in clinical development for the treatment of overactive bladder syndrome[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2013,386(3):177-183.

[6]Kanie S,Otsuka A,Yoshikawa S,et al.Pharmacological effect of TRK-380,a novel selective human beta3-adrenoceptor agonist,on mammalian detrusor strips[J].Urology,2012,79(3):741-747.

[7] Aizawa N,Homma Y,Igawa Y.Effects of mirabegron,a novel beta3-adrenoceptor agonist,on primary bladder afferent activity and bladder microcontractions in rats compared with the effects of oxybutynin[J].Eur Urol,2012,62(6):1165-1173.

[8] Petkov GV.Role of potassium ion channels in detrusor smooth muscle function and dysfunction[J].Nat Rev Urol,2012,9(1):30-40.

[9]Andersson KE,Martin N,Nitti V.Selective β3-adrenoceptor agonists for the treatment of overactive bladder[J].J Urol,2013,190(4):1173-1180.

[10]Michel MC,Ochodnicky P,Homma Y,et al.beta-adrenoceptor agonist effects in experimental models of bladder dysfunction[J].Pharmacol Ther,2011,131(1):40-49.

(1)對待兼職態(tài)度：數(shù)據顯示，大部分學生都從事過兼職，只有小部分學生表示對兼職毫無興趣，大四年級中，有將近70%的學生都有過兼職經歷，且女生比男生對待兼職的態(tài)度更加積極。

[11]Michel MC,Ochodnicky P,Summers R J.Tissue functions mediated by beta(3)-adrenoceptors-findings and challenges[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,2010,382(2):103-108.

[12]Michel MC,Harding SE,Bond RA.Are there functional beta(3)-adrenoceptors in the human heart[J].Br J Pharmacol,2011,162(4):817-822.

[13]Gauthier C,Rozec B,Manoury B,et al.Beta-3 adrenoceptors as new therapeutic targets for cardiovascular pathologies[J].Curr Heart Fail Rep,2011,8(3):184-192.

[14]Malik M,Vangelderen EM,Lee JH,et al.Proarrhythmic safety of repeat doses of mirabegron in healthy subjects:a randomized,doubleblind,placebo-,and active-controlled thorough QT study[J].Clin Pharmacol Ther,2012,92(6):696-706.

[15]Mirabegron prescribing information.Available at http://www.us.astellas.com/docs/myrbetriq-full-pi.pdf.Accessed June,2012.

[16]Summary of safety and efficacy as basis for Advisory Committee briefing document for mirabegron,5 April 2012.Division of Reproductive and Urologic Products,Office of New Drugs Center for Drug Evaluation and Research of Food and DrugAdministration.Available at:http://www.fda.gov/downloads/Advisory Committees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/ReproductiveHealthDrugsAdvisory -Committee/UCM298284.pdf.Accessed July,2012.

[17]Takusagawa S,Vanlier JJ,Suzuki K,et al.Absorption,metabolism and excretion of[(14)C]mirabegron(YM178),a potent and selective beta(3)-adrenoceptor agonist,after oral administration to healthy male volunteers[J].Drug Metab Dispos,2012,40(4):815-824.

[18]Takusagawa S,Yajima K,Miyashita A,et al.Identification of human cytochrome P450 isoforms and esterases involved in the metabolism of mirabegron,a potent and selective beta3-adrenoceptor agonist[J].Xenobiotica,2012,42(10):957-967.

[19]Takusagawa S,Miyashita A,Iwatsubo T,et al.In vitro inhibition and induction of human cytochrome P450 enzymes by mirabegron,a potent and selective beta3-adrenoceptor agonist[J].Xenobiotica,2012,42(12):1187-1196.

[20]Chapple C,Yamaguchi O,Ridder A,et al.Clinical proof of concept study(blossom)shows novel beta 3 adrenoceptor agonist YM178 is effective and well tolerated in the treatment of symptoms of overactive bladder[J].European Urology Supplements,2008,7(3):674-674.

[21]Chapple C,Wyndaele J,Van Kerrebroeck P,et al.774 DOSERANGING STUDY OF once-daily mirabegron(ym178),a novel selective β3-adrenoceptor agonist,in patients with overactive bladder(OAB)[J].European Urology Supplements,2010,9(2):249-249.

[22]Nitti VW,Auerbach S,Martin N et al.Results of a randomized phaseⅢtrial of mirabegron in patients with overactive bladder[J].J Urol,2013,189(4):1388-1395.

[23]Khullar V,Amarenco G,Angulo JC,et al.Efficacy and tolerability of mirabegron,a β(3)-adrenoceptor agonist,in patients with overactive bladder:results from a randomised european-australian phase 3 trial[J].Eur Urol,2013,63(2):283-295.

[24]Van Kerrebroeck P,Barkin J,Castro-Diaz D et al.Randomised,double-blind,placebo-controlled Phase III study to assess the efficacy and safety of mirabegron 25 mg and 50 mg once daily in overactive bladder(OAB).Presented at the International Continence Society Meeting,Beijing,China,2012.Available at http://www.icsoffice.org/Abstracts/Publish/134/000359.pdf.Accessed February 17,2013.

[25]Ohlstein EH,Vonkeitz A,Michel MC.A multicenter,double-blind,randomized,placebo-controlled trial of the beta3-adrenoceptor agonist solabegron for overactive bladder[J].Eur Urol,2012,62(5):834-840.

（2013-05-06收稿 2013-09-30修回）

（本文編輯 李鵬）

Progress of β3-Adrenoceptor Agonists in the Treatment of the Overactive Bladder

DENG Xiaolin1，CHEN Weihao2，GUAN Zhichen3
1 Ganzhou People's Hospital,Ganzhou 341000,China;2 The First Affiliated Hospital,Medical College of Shantou University;3 Department of Urology,Shenzhen Hospital of Beijing University

The overactive bladder syndrome(OAB)is a prevalent condition among adults.Currently,the present treatment is mainly conservative therapy.Antimuscarinic drugs are currently the first-line treatment for OAB.However,many patients experienced insufficient therapeutic benefit and/or unpleasant side effects.Recent advances in the understanding of the physiopathology of OAB have driven a huge amount of basic and clinical research into novel pharmacological compounds.β3-adrenoceptor agonists are an emerging drug class for the treatment of the OAB.This study reviewed the pharmacological profile of β3-adrenoceptor agonists and discussed the efficacy,safety and tolerability.

β-adrenoceptor agonists;bladder,overactive;review

R738.1 【

】 A 【DOI】 10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.029

1江西贛州，贛州市人民醫(yī)院（郵編341000）；2汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院；3北京大學深圳醫(yī)院泌尿外科

△通訊作者 E-mail：guanzhichen@tom.com