非必需氨基酸甘氨酸的多重有益效應(yīng)（綜述）（續(xù)1）

韓浩月 邵建忠

上期回顧：上期主要介紹了甘氨酸的生理功能及其合成與代謝途徑。

中圖分類號：S816 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1001-0769（2018）08-0066-04

5 甘氨酸的益處

5.1 參與肝中毒的解毒

據(jù)報道，甘氨酸對提高g-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、組織脂肪酸組成和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的活性十分有效，因此，口服補充甘氨酸可以有效防止酒精性肝中毒。此外，甘氨酸可以通過維持細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)完整性來優(yōu)化或改變長期攝入酒精人群體內(nèi)的脂質(zhì)水平[35]。研究已證實補飼甘氨酸的大鼠血液中酒精濃度很低。Iimuro等（2000）指出甘氨酸是降低血液中酒精含量的極佳預(yù)防藥物。甘氨酸具有多重生理功效，例如減少長期飼喂酒精的大鼠體內(nèi)游離脂肪酸的累積，并可調(diào)節(jié)大鼠腦和肝中個別游離脂肪酸的組成。從上述證據(jù)和報告可以看出，甘氨酸作為應(yīng)對乙醇誘導(dǎo)型中毒的重要保護制劑是非常有效且成功的[36-38]。眾所周知，甘氨酸可以降低乙醇在胃中的排空速度；通過這種方式其可以減弱酒精對動物機體的損害作用。在動物模型中，添加甘氨酸可降低酒精誘導(dǎo)型高脂質(zhì)血癥動物體內(nèi)的脂質(zhì)水平。相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)也證實，通過誘導(dǎo)糖蛋白中碳水化合物部分的改變，口服甘氨酸可減少酒精的代謝產(chǎn)物，如乙醛。甘氨酸還可以對抗酒精性肝損傷人和動物體內(nèi)的肝細(xì)胞、血漿和紅細(xì)胞膜中自由基介導(dǎo)型氧化應(yīng)激[39]。體內(nèi)試驗發(fā)現(xiàn)，甘氨酸可預(yù)防某些黑色素瘤（如B16）和肝癌，因為甘氨酸可抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和血管生成。甘氨酸的其他益處還包括在致命的細(xì)胞損傷（如缺氧）方面有防冷凍作用，因為甘氨酸可抑制包括鈣蛋白酶在內(nèi)的非溶酶體蛋白酶對Ca2+的依賴性降解[40]。良性前列腺增生、精神分裂癥、中風(fēng)和一些罕見的遺傳性代謝紊亂可以通過補充甘氨酸來治愈。器官移植后某些藥物對腎臟的有害副作用可以通過口服甘氨酸來緩解。甘氨酸可以減少酒精的可怕影響。甘氨酸可用于治療腿部皮膚的傷口和潰瘍，其最常用于治療缺血性中風(fēng)。甘氨酸具有預(yù)防肝中毒的作用。人體每天需要2 g甘氨酸，需從飲食中獲取。豆類、魚類、乳制品和肉類是甘氨酸的理想來源。據(jù)報道，如果在大鼠失血性休克蘇醒前靜脈注射甘氨酸，便可通過降低器官損傷來降低死亡率[41]。口服補充甘氨酸可減少環(huán)孢霉素A和D-半乳糖胺引起的內(nèi)毒素休克損傷[42]。

甘氨酸可抑制腫瘤壞死因子、炎癥和巨噬細(xì)胞的活化。甘氨酸還可以減少酒精引起的肝臟損傷，并消除由多種類型的肝毒素引起的脂質(zhì)過氧化再灌注損傷和谷胱甘肽缺乏[43-45]。甘氨酸的其他一些功能是促進膽汁酸結(jié)合和葉綠素生成，并且其在血紅素、嘌呤和糖異生等許多反應(yīng)中起著重要作用。甘氨酸和丙氨酸具有改善酒精代謝的特殊功效。甘氨酸可通過甘氨酸門控氯離子通道（Glycine gated chloride channels）降低中性粒細(xì)胞中超氧離子的水平。庫普弗細(xì)胞的氯離子通道可被甘氨酸激活，活化的庫普弗細(xì)胞可使細(xì)胞膜超極化并減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度；神經(jīng)元中的甘氨酸也具備類似的功能。如果甘氨酸攝入過量，也會對人體產(chǎn)生毒性?？诜a充甘氨酸的主要缺點是其在消化系統(tǒng)中迅速代謝。甘氨酸可增強酒精從胃中的首過清除（First-pass removal），從而阻止酒精進入肝臟。

5.2 治療胃腸道功能的紊亂

Jacob等（2003）發(fā)現(xiàn)，甘氨酸可通過抑制細(xì)胞凋亡來保護胃在腸系膜缺血期間免受損傷[46]。Lee等（2002）證明長期攝取甘氨酸可保護腸道免受再灌注損傷[47]。腸道具有多種類型的膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，甘氨酸可作為其底物來增加細(xì)胞吸收。甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1（Glycine Transporter 1，GLYT1）受體存在于腸上皮細(xì)胞的基底外側(cè)膜中，其主要功能是將甘氨酸導(dǎo)入細(xì)胞。甘氨酸在細(xì)胞中的這種作用是滿足腸上皮細(xì)胞的主要需求[48]。Howard等（2010）利用人腸上皮細(xì)胞研究GLYT1在甘氨酸抵抗氧化應(yīng)激的細(xì)胞保護作用上的功能[49]。如果在機體發(fā)生氧化應(yīng)激前服用甘氨酸，則其可在不影響甘氨酸吸收速率的基礎(chǔ)上保護細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽的水平。細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平的保護作用取決于GLYT1受體的獨特活性。GLYT1受體為細(xì)胞內(nèi)甘氨酸的積累提供必要的需求。

Tsune等（2003）研究報道，在結(jié)腸炎的化學(xué)模型中，甘氨酸可使腸道免受由三硝基苯磺酸或葡聚糖硫酸鈉引起的損傷。甘氨酸可治愈由三硝基苯磺酸或葡萄糖硫酸鈉引起的上皮細(xì)胞刺激和損傷[50]。Howard等（2010）研究發(fā)現(xiàn)，甘氨酸對腸道上皮細(xì)胞的直接影響表現(xiàn)為通過顯著改變氧化還原狀態(tài)（這與甘氨酸對其他黏膜細(xì)胞群的多個分子靶標(biāo)的抗炎作用機理完全不同）而對腸道的完全炎癥狀態(tài)產(chǎn)生特別影響。經(jīng)鑒定，在服用2，4，6-三硝基苯磺酸（2，4，6-Trinitrobenzene Sulfonic Acid，TNBS）后2 d內(nèi)口服甘氨酸添加劑可有效減少炎癥反應(yīng)，這表示甘氨酸具有治療及預(yù)防炎癥的功效。甘氨酸可以改變多種細(xì)胞類型的能力進一步突出了很難仔細(xì)分析甘氨酸在減少損傷和炎癥上的功能模型。甘氨酸添加劑在預(yù)防多種腸道紊亂上十分有效，并且調(diào)查研究甘氨酸受體對上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞特定作用的進一步研究將有助于理解甘氨酸的細(xì)胞保護和抗炎作用。

5.3 甘氨酸治療可預(yù)防器官移植的失敗

器官移植失敗的主要原因是在冷凍缺血條件下保存的移植器官會產(chǎn)生缺血再灌注損傷。器官移植的這種失敗可以通過甘氨酸治療來預(yù)防。兔和狗腎臟的冷凍和缺氧缺血損傷可以用甘氨酸來治愈，同時甘氨酸療法可以改善移植功能[51]。此外，在含有甘氨酸的Carolina溶液中漂洗的腎臟可以防止再灌注損傷或儲存損傷，并增強腎臟移植后的腎移植功能和長期存活率[52]。甘氨酸在器官移植中的應(yīng)用已經(jīng)在肝臟移植中進行了最為廣泛的調(diào)查研究。向Carolina漂洗液和冷藏溶液中添加甘氨酸不僅可以治愈儲存損傷/再灌注損傷，還可以通過減少大鼠肝臟移植過程中的非實質(zhì)細(xì)胞損傷來增強移植功能和機體健康[53-54]。向供體大鼠體內(nèi)靜脈注射甘氨酸將有效提高移植器官的存活率。目前，由于供臨床使用的供體器官嚴(yán)重短缺，作為可移植器官理想來源的無心跳捐贈者正變得越來越重要。來自無心跳供體的移植器官在正常體溫的再循環(huán)期間內(nèi)使用25 mg/kg甘氨酸進行處理，可減少器官移植后對內(nèi)皮細(xì)胞和實質(zhì)細(xì)胞的再灌注損傷[55]。人在移植肝臟后，靜脈注射甘氨酸可將再灌注損傷降至最低程度。器官移植前，接受者給予250 mL的300 mmoL/L甘氨酸治療1 h，移植后每天給予25 mL甘氨酸進行治療。此高水平的轉(zhuǎn)氨酶水平將會降低4倍，膽紅素水平也會降低[56]。甘氨酸還可以減少病理改變，如較低的絨毛高度、靜脈充血和絨毛上皮細(xì)胞丟失，甘氨酸能夠減少中性粒細(xì)胞浸潤，增強氧氣供應(yīng)和血液循環(huán)功能[57]。

降低移植器官存活率的其他重要因素之一是排異反應(yīng)。甘氨酸具有控制免疫反應(yīng)的能力，并有助于抑制器官移植后的排異反應(yīng)。通過給予50 mg/kg～300 mg/kg的高劑量甘氨酸，在用綿羊紅細(xì)胞抗原和傷寒H抗原攻毒的家兔體內(nèi)，抗體滴度會呈劑量依賴性下降[58]。與極低劑量的環(huán)孢霉素A相比，日糧中的甘氨酸和低劑量的環(huán)孢菌素A可以提高腎臟從DA大鼠移植到Lewis大鼠體內(nèi)的同種異體移植器官的存活率，并且還能增強腎功能。尚無科學(xué)報告表明甘氨酸可單獨提高移植器官的存活率[59]。甘氨酸還可作為生物人造肝中凝膠包埋肝細(xì)胞的保護劑。3 mmoL/L甘氨酸具有最為強大的保護功能，甘氨酸可以在缺氧后抑制細(xì)胞的壞死[60]。上述討論的結(jié)果證明甘氨酸具備中等程度的免疫抑制特性。

5.4 甘氨酸治療出血性和內(nèi)毒素性休克

內(nèi)毒素性和出血性休克常見于重癥患者。組織缺氧、炎癥細(xì)胞活化、凝血紊亂和毒性介質(zhì)釋放是導(dǎo)致多器官衰竭的主要原因。甘氨酸可顯著消除造成多器官衰竭的上述原因，因此，甘氨酸可以有效地用于治療休克[61]。甘氨酸可以劑量依賴性的方式提高蘇醒或出血休克后機體的存活率并減少器官損傷。另一項研究證實，甘氨酸可有效降低出血性休克后轉(zhuǎn)氨酶的釋放，降低死亡率，減少肝壞死的發(fā)生[62]。內(nèi)毒素處理可導(dǎo)致肝壞死、肺損傷、血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高以及死亡率提高，這些有害影響可通過甘氨酸的短期治療來消除。甘氨酸持續(xù)治療4周可減少炎癥，提高內(nèi)毒素處理后的存活率，但不能改善肝臟的病理學(xué)狀態(tài)[63]。甘氨酸持續(xù)治療后的明確效果是由于庫普弗細(xì)胞而非嗜中性粒細(xì)胞和肺泡巨噬細(xì)胞上甘氨酸門控氯離子通道下調(diào)的結(jié)果。甘氨酸具有通過減少肺部炎癥來提高存活率的特性。甘氨酸可改善肝臟功能，治愈肝臟損傷，并防止由盲腸穿刺和結(jié)扎引起的實驗性敗血癥而導(dǎo)致的死亡。根據(jù)科學(xué)文獻(xiàn)報道，我們可以清楚地發(fā)現(xiàn)甘氨酸在防止敗血癥、內(nèi)毒素性和失血性休克方面非常有效[64]。

5.5 甘氨酸治療胃潰瘍

甘氨酸可減少幽門結(jié)扎而引起的酸分泌。甘氨酸還可以保護大鼠避免因受吲哚美辛、體溫過低抑制應(yīng)激和壞死因子（如0.6 mmoL/L鹽酸、0.2 mmoL/L氫氧化鈉和80%乙醇）影響而出現(xiàn)實驗性損傷[65]。甘氨酸具有有效的細(xì)胞保護活性和抗?jié)兓钚?。此外，進一步的研究對于解釋甘氨酸對胃功能混亂的作用機制以及發(fā)現(xiàn)其在治療和預(yù)防胃潰瘍上的作用非常重要。

5.6 甘氨酸對關(guān)節(jié)炎的預(yù)防作用

由于甘氨酸是一個能夠非常成功地抑制炎癥的免疫調(diào)節(jié)劑，因此其對關(guān)節(jié)炎的作用是通過關(guān)節(jié)炎的PG-PS模型在體內(nèi)進行的。PG-PS是革蘭氏陽性菌細(xì)胞壁中一種非常重要的結(jié)構(gòu)性組分，它會引發(fā)大鼠的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。注射PG-PS的大鼠表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤、滑膜增生、水腫和踝關(guān)節(jié)腫脹，關(guān)節(jié)炎的PG-PS模型的這些癥狀可以通過補充甘氨酸來減少[66]。

5.7 甘氨酸治療癌癥

多不飽和脂肪酸和過氧化物酶體增殖劑是非理想的腫瘤促進劑，因為它們能夠促進細(xì)胞的增殖。庫普弗細(xì)胞是有絲分裂細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α（Tumor Necrosis Factor α，TNFα）非常理想的來源。從飲食中吸收的甘氨酸可以抑制由過氧化物酶體增殖劑——WY-14643和玉米油引起的細(xì)胞增殖[67-68]。甘氨酸可阻斷庫普弗細(xì)胞合成TNFα以及核因子κB的激活。甘氨酸可抑制植入的B16黑素瘤細(xì)胞的腫瘤生長（抑制65%的生長），這表明甘氨酸具有抗癌特性[69]。

5.8 甘氨酸對血管健康的功效

一位研究人員發(fā)現(xiàn)，大鼠體內(nèi)的血小板具有甘氨酸門控氯離子通道。他們還報道，人血小板同樣具有甘氨酸應(yīng)答反應(yīng)，且存在甘氨酸門控氯離子通道[70]。Zhong等（2012）報道，預(yù)先給予500 mg/kg甘氨酸可以減少心肌缺血的再灌注損傷[71]。其中一位研究人員證明，3 mmoL/L的甘氨酸可以提高體外心肌細(xì)胞的存活率，而后進行1 h的缺血試驗及再氧化。3 mmoL/L的甘氨酸對體外模型的心臟缺血再灌注也具有保護效用[72]。Sekhar等報道，甘氨酸對飼喂蔗糖的大鼠具有抗高血壓作用[73-74]。

6 結(jié)論

甘氨酸具有針對各類損傷和疾病的廣泛地防御功能。與其他許多營養(yǎng)性非必需氨基酸相似，甘氨酸在控制表觀遺傳學(xué)上起著一個非常重要的作用。甘氨酸在人類和動物體內(nèi)中具有非常重要的生理功能。甘氨酸是各種重要代謝產(chǎn)物的前體物質(zhì)，例如谷胱甘肽、卟啉、嘌呤、血紅素和肌酸。甘氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起神經(jīng)遞質(zhì)的作用，在外周和神經(jīng)組織中具有多重功效，如抗氧化、抗炎、防冷凍和免疫調(diào)節(jié)?？诜a充適當(dāng)劑量的甘氨酸，能夠顯著減少心血管疾病、各種炎性疾病、癌癥、糖尿病和肥胖癥患者的多種代謝性疾病。對于甘氨酸在治療有促炎性細(xì)胞因子、再灌注損傷或缺血以及自由基參與的疾病上的作用尚需進一步研究。甘氨酸保護作用的機理仍需全面的剖析，并應(yīng)采取必要的預(yù)防措施以確保能安全攝入合理劑量的甘氨酸。甘氨酸在增強人類和動物的健康、生長和福利方面具有巨大的潛力。

（續(xù)完）

原題名：Multifarious beneficial effect of nonessential amino acid，glycine（a review）（英文）

原作者：Meerza Abdul Razak等（印度拉雅拉西馬大學(xué)生物化學(xué)學(xué)院）