藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)中常見(jiàn)問(wèn)題及解決辦法

高海鷹 于雅鑫 趙曉紅 閻墨

[摘要] 分析醫(yī)藥改革新形勢(shì)下藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)中常見(jiàn)的難點(diǎn)問(wèn)題，整理目前省局受理的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的品種并進(jìn)行系統(tǒng)分析。結(jié)果顯示，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓過(guò)程中存在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低、多年不生產(chǎn)品種、工藝描述不詳細(xì)等問(wèn)題，并提出相適應(yīng)的解決辦法以及保障措施。

[關(guān)鍵詞] 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓；難點(diǎn)問(wèn)題；解決辦法

[中圖分類號(hào)] R97 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1672-5654（2018）03（c）-0145-02

2014年12月30日，國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局下發(fā)《關(guān)于吉林省食品藥品監(jiān)督管理局開(kāi)展藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)相關(guān)工作的批復(fù)》（食藥監(jiān)藥化管函〔2014〕291號(hào)），授權(quán)吉林省食品藥品監(jiān)督管理局對(duì)吉林省轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓開(kāi)展審評(píng)工作。

為了確保審評(píng)質(zhì)量，吉林省審評(píng)中心逐步確立專業(yè)化、科學(xué)化的審評(píng)員隊(duì)伍。為不斷提高審評(píng)能力，組織審評(píng)人員參加總局的培訓(xùn)研討以及制藥行業(yè)協(xié)會(huì)的各類培訓(xùn)，與行業(yè)專家面對(duì)面交流，學(xué)習(xí)最新藥物研發(fā)知識(shí)，了解審評(píng)動(dòng)態(tài)。不斷提升隊(duì)伍素質(zhì)，加強(qiáng)能力建設(shè)，建立崗前培訓(xùn)、繼續(xù)教育培訓(xùn)等制度。結(jié)合自身實(shí)際建章立制，構(gòu)建了相應(yīng)的管理制度、確定了審評(píng)原則、撰寫了工作規(guī)程和工作標(biāo)準(zhǔn)等一系列體系管理文件；在審評(píng)過(guò)程中從專業(yè)層面、科室層面和中心層面分級(jí)管理，保障審評(píng)決策的質(zhì)量和效率。

1 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓概念

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓，是指藥品技術(shù)的所有者在規(guī)定的要求下，轉(zhuǎn)讓藥品生產(chǎn)技術(shù)給受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)，由受讓方藥品生產(chǎn)企業(yè)申請(qǐng)藥品注冊(cè)的過(guò)程[1]。新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓和藥品生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)讓是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的兩種類型。在經(jīng)濟(jì)發(fā)展的不斷推動(dòng)下，企業(yè)經(jīng)營(yíng)、交流、發(fā)展的重要方式之一是進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)交流和合作，在藥品行業(yè)也是如此，醫(yī)藥企業(yè)獲得新產(chǎn)品以增強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)力的主要途徑就是進(jìn)行必要的藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓。近年來(lái)，隨著醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)重組并購(gòu)節(jié)奏的加快，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓已經(jīng)成為醫(yī)藥企業(yè)的戰(zhàn)略擴(kuò)張、結(jié)構(gòu)調(diào)整的重要手段，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓是一個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的工程。

2 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)中常見(jiàn)的難點(diǎn)問(wèn)題

2.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低

由于歷史原因部分品種目前仍執(zhí)行部頒標(biāo)準(zhǔn)或者局頒標(biāo)準(zhǔn)等，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有的缺少關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)，不能很好地控制產(chǎn)品質(zhì)量，同時(shí)僅根據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的對(duì)比很難證明變更前后產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。

2.2 多年不生產(chǎn)品種

目前有很大一部分技術(shù)轉(zhuǎn)讓的品種是多年未生產(chǎn)的，對(duì)于多年未生產(chǎn)的品種，轉(zhuǎn)出方無(wú)法提供質(zhì)量對(duì)比研究用樣品。

2.3 工藝描述不詳細(xì)

部分轉(zhuǎn)入方提供的技術(shù)轉(zhuǎn)讓資料中的生產(chǎn)工藝過(guò)程描述過(guò)于簡(jiǎn)單，工藝參數(shù)描述籠統(tǒng)或者參數(shù)范圍較寬，或未明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，或者對(duì)轉(zhuǎn)讓前后的制劑處方進(jìn)行對(duì)比不夠詳細(xì)。

3 藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)中常見(jiàn)的難點(diǎn)問(wèn)題及解決辦法

藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的一個(gè)重要組成部分是藥學(xué)研究，同時(shí)也是藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的關(guān)鍵點(diǎn)。生產(chǎn)工藝研究、質(zhì)量研究、穩(wěn)定研究以及直接接觸藥品的包裝材料的研究構(gòu)成了藥學(xué)研究的主體。質(zhì)量研究是藥學(xué)研究中的一個(gè)重要部分，貫穿整個(gè)藥品生命周期的始終，以確保藥品的質(zhì)量的穩(wěn)定性和可控性。

①對(duì)于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)偏低的品種要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，要求申請(qǐng)人根據(jù)國(guó)內(nèi)外現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)指導(dǎo)原則等的要求開(kāi)展全面研究，考察項(xiàng)目設(shè)置的對(duì)比分析要充分體現(xiàn)出藥品“安全、有效、質(zhì)量可控”的原則。質(zhì)量對(duì)比分析中應(yīng)對(duì)比分析考察項(xiàng)目的合理性、檢測(cè)方法專屬性及控制水平與當(dāng)前技術(shù)要求符合性。對(duì)比分析考察項(xiàng)目應(yīng)涵蓋當(dāng)前國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目，以保證變更前后的產(chǎn)品質(zhì)量的一致性[2]。

對(duì)比分析檢查項(xiàng)目應(yīng)為目前執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)中收載的檢驗(yàn)項(xiàng)目。對(duì)于中藥制劑，應(yīng)涵蓋性狀、鑒別、含量測(cè)定、微生物檢查等。含量測(cè)定項(xiàng)中不同的方法應(yīng)根據(jù)《中國(guó)藥典》或現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的要求分別進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。

例如：方法學(xué)驗(yàn)證的內(nèi)容包括的準(zhǔn)確度試驗(yàn)一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：回收率在95%～105%之間，相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。精密度試驗(yàn)一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD%）TLC<5%，HPLC/GC<3%。中間精密度試驗(yàn)建議考察不同分析人員和不同分析設(shè)備，至少3人用同一設(shè)備或同一人用3臺(tái)不同設(shè)備進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，對(duì)同一批（或同一份）樣品測(cè)定含量，計(jì)算不同操作者或不同設(shè)備的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。含量測(cè)定的線性試驗(yàn)一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：用已知濃度的對(duì)照品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，要求制備系列濃度的溶液，進(jìn)樣同樣體積或制備同一濃度的對(duì)照品溶液；線性中的濃度范圍至少作10倍，應(yīng)大于范圍中的高低限濃度區(qū)間，計(jì)算相關(guān)系數(shù)，要求： TLC：R>0.990，HPLC-UV：R>0.999，HPLC-ELSD：R>0.995。含量測(cè)定的范圍一般應(yīng)滿足以下規(guī)定：要求至少根據(jù)準(zhǔn)確度的考察數(shù)據(jù)確定范圍的高低點(diǎn)，且每個(gè)濃度至少有6份測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算高低點(diǎn)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，并滿足以下規(guī)定TLC<5%，HPLC/GC<3%。耐用性試驗(yàn)應(yīng)考考察不同的色譜柱、柱溫、流動(dòng)相的流速以及比例[3]。

②對(duì)于多年不生產(chǎn)品種，轉(zhuǎn)出方無(wú)法提供質(zhì)量對(duì)比研究用的樣品，因此無(wú)法進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。此外由于轉(zhuǎn)入方對(duì)目前要求的產(chǎn)品質(zhì)量一致性的認(rèn)識(shí)度欠缺，有的廠家認(rèn)為只要依照現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)對(duì)所生產(chǎn)的3批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)即可，檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品即視為轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量一致，沒(méi)有進(jìn)行全面質(zhì)量研究。對(duì)于此種情況，為保證轉(zhuǎn)讓前后產(chǎn)品的質(zhì)量的一致性，要求轉(zhuǎn)入方對(duì)所生產(chǎn)的產(chǎn)品可以與原研產(chǎn)品或者市場(chǎng)上占有率較大的主流產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，質(zhì)量對(duì)比研究和穩(wěn)定性研究資料要符合現(xiàn)行的相關(guān)的指導(dǎo)原則和技術(shù)規(guī)定。

③工藝描述不詳細(xì)，部分品種的生產(chǎn)工藝過(guò)程描述過(guò)于簡(jiǎn)單，工藝參數(shù)描述籠統(tǒng)或者參數(shù)范圍較寬，或者未明確關(guān)鍵工藝參數(shù)。

例如，在中藥醇提液濃縮時(shí)轉(zhuǎn)入方的關(guān)鍵工藝及工藝參數(shù)描述為：“將醇沉后的上清液打入減壓濃縮罐中進(jìn)行低溫減壓濃縮，濃縮至相對(duì)密度為1.10～1.20（50℃）的稠膏。”工藝描述中未對(duì)減壓濃縮工藝步驟中減壓時(shí)需控制的真空度、濃縮罐的溫度等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行規(guī)定，為了能更好地控制生產(chǎn)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)，不能在生產(chǎn)中僅憑操作的工作人員的經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行生產(chǎn)，關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍應(yīng)進(jìn)行具體規(guī)定，并在工藝研究中進(jìn)行生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證。

對(duì)于這種工藝描述不詳細(xì)的情況，一般要求申請(qǐng)人查閱轉(zhuǎn)出方的生產(chǎn)工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄等材料，明確影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵生產(chǎn)工藝以及關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍[4]，建議轉(zhuǎn)入方提交工藝操作規(guī)程、批生產(chǎn)記錄以及三批產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證資料，資料中應(yīng)詳細(xì)描述關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，并和轉(zhuǎn)出方進(jìn)行詳細(xì)對(duì)比，以保證審評(píng)能夠順利通過(guò)[5]。

4 保障措施

為保證藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓工作的順利進(jìn)行，該省制定了相應(yīng)工作規(guī)程及工作標(biāo)準(zhǔn)，建立專家咨詢制度，定期召開(kāi)專家審評(píng)會(huì)議。專家審評(píng)會(huì)有兩種工作方式，即日常咨詢、專家咨詢會(huì)。專家咨詢會(huì)的主要職責(zé)是：為藥品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)工作提供技術(shù)支持和決策建議。其中，日常咨詢與專家審評(píng)會(huì)已是目前該省藥品審評(píng)中心常規(guī)的專家咨詢工作方式。

審評(píng)人員首先對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行初步審評(píng)，確認(rèn)申報(bào)品種的基本情況，判斷資料是否符合法規(guī)、處方工藝是否一致以及產(chǎn)品的質(zhì)量的研究情況，然后召開(kāi)專家會(huì)，討論分析產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)難點(diǎn)，以保證技術(shù)審評(píng)更具有全面性。

建立溝通交流機(jī)制，就是讓企業(yè)能夠通過(guò)官方渠道，了解審評(píng)審批所關(guān)注的技術(shù)細(xì)節(jié)，共同研究研發(fā)過(guò)程中所遇到的技術(shù)問(wèn)題。這種溝通交流機(jī)制的建立，能夠直接提升企業(yè)送審資料的質(zhì)量，提高申報(bào)資料的合規(guī)率，少走彎路，保證技術(shù)審評(píng)順利進(jìn)行有效縮短產(chǎn)品上市的時(shí)間。

在啟動(dòng)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查前，審評(píng)人員對(duì)申報(bào)資料進(jìn)行技術(shù)審評(píng)，確認(rèn)品種基本情況，召開(kāi)專業(yè)討論會(huì)，討論分析產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)、技術(shù)難點(diǎn)，以保證現(xiàn)場(chǎng)核查更具有針對(duì)性和全面性；為不斷提高審評(píng)能力，組織審評(píng)人員參加總局、總局藥審中心的培訓(xùn)研討，制藥行業(yè)協(xié)會(huì)的各類培訓(xùn)，與行業(yè)專家面對(duì)面交流，學(xué)習(xí)最新藥物研發(fā)知識(shí)，了解審評(píng)動(dòng)態(tài)。

目前已完成的品種，基本達(dá)到了總局提出的“標(biāo)準(zhǔn)不降低、效率有提高”的總體要求。下一步，該省中心將不斷總結(jié)審評(píng)的經(jīng)驗(yàn)，梳理存在的問(wèn)題，優(yōu)化審評(píng)的流程，以便更好地開(kāi)展技術(shù)審評(píng)工作，做到嚴(yán)格把好質(zhì)量關(guān)口，并且不斷積累經(jīng)驗(yàn)，逐步提升注冊(cè)審評(píng)的水平。

5 結(jié)語(yǔ)

該文分析了目前該省藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓審評(píng)中常見(jiàn)的難點(diǎn)問(wèn)題，理清技術(shù)轉(zhuǎn)讓的各個(gè)環(huán)節(jié)，制定了相應(yīng)的解決措施，同時(shí)通過(guò)加強(qiáng)技術(shù)審評(píng)人員和現(xiàn)場(chǎng)核查人員培訓(xùn)，嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)一尺度，穩(wěn)步推進(jìn)該省局藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的技術(shù)審評(píng)工作；同時(shí)，有利于解于決閑置資源的浪費(fèi)問(wèn)題，加快我國(guó)醫(yī)藥技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的步伐，促進(jìn)該省醫(yī)藥技術(shù)的不斷創(chuàng)新，藥品質(zhì)量的不斷提高，對(duì)優(yōu)化醫(yī)藥資源配置產(chǎn)生積極的影響。

[參考文獻(xiàn)]

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（收稿日期：2017-11-25）