抗白三烯治療對(duì)重癥哮喘患者肺功能和炎癥細(xì)胞因子水平的影響

金明 朱海玲 李任翔 盧青

支氣管哮喘(哮喘)是臨床上發(fā)病率較高的呼吸道疾病之一，吸煙、慢性支氣管炎以及空氣污染等因素均為哮喘的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，長(zhǎng)期哮喘可導(dǎo)致肺心病、肺動(dòng)脈高壓的產(chǎn)生，臨床預(yù)后不佳[1-2]。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑可以有效緩解哮喘患者臨床癥狀，特別是對(duì)于重癥哮喘的患者，聯(lián)合治療對(duì)于患者咳嗽、呼吸困難以及胸悶等癥狀的緩解更為明顯。但相關(guān)研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合沙丁胺醇治療重癥哮喘患者的臨床總有效率不足65%，且其中仍然存在5%左右的重癥哮喘患者可繼發(fā)急性心力衰竭以及腎功能衰竭而死亡，提示聯(lián)合治療存在的局限性[3- 4]。對(duì)于哮喘的基礎(chǔ)研究表明，氣道炎癥在介導(dǎo)呼吸道高反應(yīng)性方面具有極為重要的意義，而白三烯可以通過(guò)激活I(lǐng)L-6、IL-8等細(xì)胞炎癥因子，進(jìn)而加劇炎癥反應(yīng)、提高氣道反應(yīng)性[5- 6]。本研究旨在探討常規(guī)哮喘治療的同時(shí)聯(lián)合炎癥因子類拮抗劑對(duì)重癥哮喘治療的臨床效果。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2013年8月至2016年3月在我院接受治療的重癥哮喘患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②符合重癥哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)：休息狀態(tài)下存在呼吸困難，呼吸頻率>30次/min，脈率>110次/min，PEF晝夜變異率>30%，PaCO2>45 mmHg、PaCO2<50 mmHg、SaO2<91～92%；③無(wú)其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在呼吸系統(tǒng)其他嚴(yán)重疾病者；②不愿參與本項(xiàng)研究者。共納入患者100例，其中對(duì)照組50例，男27例，女23例，年齡52～82歲，平均69.85歲，病程3～10年，平均(5.98±3.12)年；觀察組50例，男26例，女24例，年齡55～82歲，平均70.01歲，病程4～10年，平均(6.03±2.99)年。兩組患者的一般資料無(wú)差別，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)，且患者均知情同意。

二、治療方法

對(duì)照組哮喘患者常規(guī)給予吸氧、鎮(zhèn)靜、糾正酸堿代謝平衡紊亂，兩組患者均給予茶堿(江蘇泰康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：Z20048495)0.5 g、地塞米松(南京揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：Z20037494)10 mg加入100 ml 10%葡萄糖氯化鈉溶液中靜脈滴注，20～40 min內(nèi)滴完，1次/d，連續(xù)治療1個(gè)月；觀察組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合使用扎魯司特(南京揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：Z20048493)，口服，20 mg，1次/d，連續(xù)服用1個(gè)月。比較兩組患者治療前后肺功能、血清炎癥細(xì)胞因子水平和生活質(zhì)量的差異。哮喘生活質(zhì)量問(wèn)卷(asthmarelated quality of life questionnaire, AQLQ)評(píng)價(jià)兩組患者治療前和1個(gè)月后生活質(zhì)量：該問(wèn)卷包括35個(gè)條目，涉及活動(dòng)受限、哮喘癥狀、心理狀況、對(duì)刺激源的反應(yīng)和對(duì)自身健康關(guān)心5個(gè)方面。治療前12 h或者治療后24 h內(nèi)采用1～5分制計(jì)分，得分越高表明生活質(zhì)量越好。采集空腹靜脈血約5 ml并分作兩份，一份自然抗凝后以以離心半徑8 cm，3 000 r/min離心10 min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中IL-18、IL-6水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，加入hs-CRP檢測(cè)試劑盒后，利用膠體金法檢測(cè)hs-CRP水平，試劑盒購(gòu)自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

治療前兩組患者的FVC、FEV1、MMEF和PEF無(wú)明顯差異，治療后，觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組患者的FEV1/FVC水平無(wú)差別，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者治療前后肺功能相關(guān)指標(biāo)的比較

注：aP<0.05：與治療前比較；bP<0.05：治療后與對(duì)照組比較

兩組患者治療前IL-18、IL-6和hs-CRP水平無(wú)明顯差別，治療后，兩組患者的IL-18、IL-6和hs-CRP均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血清炎癥細(xì)胞因子水平的比較

注：治療前兩組患者各指標(biāo)比較：P>0.05；aP<0.05對(duì)照組治療前后比較；bP<0.05觀察組治療前后比較

表3 兩組患者治療前后生活質(zhì)量的比較

注：aP<0.05：與治療前比較；bP<0.05：治療后與對(duì)照組比較

治療前兩組患者的生活質(zhì)量各項(xiàng)得分無(wú)明顯差別，治療后，觀察組患者生活質(zhì)量高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

討 論

支氣管哮喘的病因相對(duì)較為復(fù)雜，各種因素導(dǎo)致的支氣管上皮黏膜的病理改變，可以加劇氣道的高反應(yīng)性，導(dǎo)致患者出現(xiàn) 咳嗽、胸悶及呼吸困難等表現(xiàn)，重癥哮喘患者呼吸困難等表現(xiàn)更為明顯，持續(xù)數(shù)周或更長(zhǎng)時(shí)間。重癥哮喘對(duì)患者肺通氣功能的影響，可導(dǎo)致動(dòng)脈血氧飽和度的下降以及二氧化碳分壓的上升，進(jìn)而增加心血管系統(tǒng)以及腎臟等重要內(nèi)臟器官的損傷，相關(guān)研究表明重癥哮喘患者的病死率可達(dá)5%以上[7- 8]，特別是對(duì)于具有嚴(yán)重基礎(chǔ)合并癥的患者，重癥哮喘患者的臨床預(yù)后更差，3個(gè)月內(nèi)的再次入院率可達(dá)15%以上[9]。糖皮質(zhì)激素可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞、提升嗜酸性粒細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，降低細(xì)胞炎癥因子的釋放，減輕呼吸道黏膜損傷， 而支氣管擴(kuò)張劑如茶堿等可以緩解急性期哮喘患者的呼吸困難，降低呼氣阻力、減少呼氣做功，提高肺功能的代償能力。然而一項(xiàng)匯集了155例重癥哮喘患者的臨床治療效果的隨訪研究表明，糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑治療重癥哮喘的有效率不高，病情進(jìn)展率可達(dá)25%～30%，病死率可達(dá)7%以上[10]。部分學(xué)者認(rèn)為現(xiàn)階段臨床上常規(guī)治療重癥哮喘患者的局限性在于未能充分抑制呼吸道黏膜炎癥損傷，肥大細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等細(xì)胞膜表面的白三烯受體的激活，可以通過(guò)上調(diào)下游IL-6、IL-8以及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)，從而加劇黏膜損傷、促進(jìn)平滑肌痙攣，并增加呼吸道的高反應(yīng)性[11-12]。

扎魯司特是一種多肽性白三烯受體拮抗劑，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制白三烯活性，能夠抑制cyc或者其他不同類型的炎癥信號(hào)通路的激活，改善支氣管痙攣表現(xiàn)[13]。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)，扎魯司特在急性支氣管炎以及急性發(fā)作的慢性阻塞性肺疾病中均具有重要的臨床應(yīng)用效果，但對(duì)重癥哮喘的治療的效果尚不清楚，本研究中觀察組聯(lián)合扎魯司特治療后的肺功能改善比對(duì)照組更為明顯明顯，治療后PEF可上升至7.95±0.72 L/s。扎魯司特抑制白三烯受體后，可以降低花生四烯酸的合成和釋放，抑制嗜酸性粒細(xì)胞的激活，改善呼吸道黏膜血管的通透性并減輕平滑肌的痙攣表現(xiàn)，從而降低氣道高反應(yīng)性，改善通氣功能障礙。Miligkos和Chen 等[14-15]分析了46例地塞米松聯(lián)合扎魯司特治療重癥哮喘患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)扎魯司特可以提高15%左右的臨床治療總體有效率，同時(shí)可以提高5%左右的FEV1/FVC，呼氣峰值流速指標(biāo)PEF可達(dá)8.0 L/s，這與本次研究的結(jié)論較為一致。但本次研究并未發(fā)現(xiàn)治療后的FEV1/FVC的變化，這可能與呼吸末期峰值流速的測(cè)定偏移、治療周期不足等因素有關(guān)。另外兩組患者治療后生活質(zhì)量得分均增高，而觀察組增高更明顯，患者的活動(dòng)受限、哮喘癥狀明顯改善，同時(shí)氣道對(duì)于應(yīng)激原的反應(yīng)性降低，心理狀況更為健康。本研究中觀察組聯(lián)合白三烯受體抑制劑治療后的血清IL-6、IL-8以及hs-CRP均明顯下降，治療一個(gè)月后的血清IL-6可下降至12.17±4.33 mg/L，而IL-8以及hs-CRP也存在不同程度的下降，提示扎魯司特對(duì)于哮喘患者癥狀的改善作用可能與IL-6、IL-8等的抑制有關(guān)。

綜上所述，抗白三烯藥物扎魯司特對(duì)重癥哮喘有較好的治療效果，可明顯改善患者肺功能，提高其生活質(zhì)量。扎魯司特治療重癥哮喘可能與其抑制血清IL-6、IL-8以及hs-CRP的有關(guān)，后續(xù)研究可以進(jìn)一步增加樣本量探討扎魯司特聯(lián)合治療對(duì)于重癥哮喘患者遠(yuǎn)期病死率、再次入院率等指標(biāo)的探討。

參 考 文 獻(xiàn)

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