川芎嗪對神經病理性疼痛模型大鼠的鎮(zhèn)痛作用及對腦中樞敏化區(qū)氨基酸類神經遞質含量的影響

張美玉，焦 玥，劉 洋，李玉娟，趙小亮，李 濤

（中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心，北京市中醫(yī)藥防治重大疾病基礎研究重點實驗室，北京100700）

神經病理性疼痛（neuropathic pain，NPP）為臨床上多見的慢性頑固性疼痛，是以自發(fā)性疼痛、痛覺過敏及痛覺超敏為主要癥狀的綜合征。引起神經痛的因素很多，如外傷、壓迫、炎癥、代謝障礙及基因表達異常等［1］。在一般人群中NPP患病率高達6%～8%，而在糖尿病患者中高達20%～24%，在年齡≥50歲的帶狀皰疹患者中，25%～50%患者在皰疹愈合3個月后會發(fā)展為帶狀皰疹后神經痛［2-3］。NPP病程較長，嚴重影響患者的生活質量、情緒和社會功能，一直是基礎和臨床醫(yī)學研究的焦點［4］。

NPP發(fā)病機制包括外周和中樞2部分。外周機制包括外周游離神經末梢的微環(huán)境改變、外周神經受損區(qū)或背根神經節(jié)神經元異位放電、腎上腺素能α受體表達增多和交感神經發(fā)芽等［5］。中樞機制包括脊髓背角痛覺神經元敏化、膠質細胞激活、突觸傳遞效率長時程增強、腦部高位中樞敏化（central sensitization）和中樞下行易化系統(tǒng)的激活等［6-7］。越來越多的學者認為，中樞敏化較之外周敏化對NPP的產生和維持具有更重要的作用。

氨基酸類遞質是中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）中與疼痛密切相關的一類神經遞質。大量研究表明，外周神經損傷后，傷害性刺激通過A纖維和C纖維到達脊髓背角，該部位的神經突觸及膠質細胞釋放大量的興奮性氨基酸，包括谷氨酸（glutamate，Glu）和天冬氨酸（aspartic acid，Asp），而抑制性氨基酸如甘氨酸（glycine，Gly）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）釋放減少［8-9］。Glu在大腦皮質、海馬和脊髓灰質中含量較高，根據電生理和藥理學研究，Glu受體分為離子型和代謝型2類，離子型Glu受體分為N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異噁唑丙酸受體（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-isopropanoic acid receptor，AMPAR）和海人藻酸受體［10］；而代謝型Glu受體（metabotropic glutamate receptor，mGluR）分 為mGluR 1/5，mGluR 2/3和mGluR 4/6/7/8 3類［11-12］。Glu激活其受體產生的興奮毒性和抑制細胞膜上Glu/胱氨酸轉運體所產生的氧化毒性，在疼痛發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用［10，13］。研究發(fā)現，前扣帶回皮質區(qū)對動物神經損傷產生的厭惡和恐懼行為有正向作用，電刺激該區(qū)導致動物自殘行為加劇，這可能是刺激該區(qū)產生了對疼痛的記憶反應［14］。另外，杏仁核在NPP的感覺尤其是情感痛苦方面發(fā)揮著重要作用［15］。目前，國內外對NPP發(fā)病機制的研究多集中在脊髓水平，而少見腦水平的研究報道。因此，本研究以脊髓上疼痛信號傳導和體驗的關鍵區(qū)域——杏仁核和前額葉皮質（medial prefrontal cortex，mPFC）作為研究位點，考察NPP模型大鼠該腦區(qū)內氨基酸類神經遞質的動態(tài)變化。

近年來，針對NPP發(fā)病機制進行中藥單體或復方的研究較多。臨床常用中藥川芎（Ligusticum chuanxiong Hort.）具有活血行氣、祛風止痛之功。川芎嗪（ligustrazine）是川芎的主要活性成分之一，易溶于石油醚、氯仿和稀鹽酸等。目前，其在臨床主要用于治療心腦血管疾病，而在其他方面的研究和應用報道較少。文獻報道，川芎石油醚提取部位具有較強的鎮(zhèn)痛作用［16］，提示川芎中具有鎮(zhèn)痛效應的活性成分可能是川芎嗪。本研究基于前期工作基礎［17-19］，擬采用更符合NPP病理機制且穩(wěn)定的大鼠坐骨神經部分損傷（spared sciatic nerve injury SSNI）模型，通過行為學方法觀察川芎嗪對NPP的干預作用；應用顱內雙位點微透析（intracranial dualprobe microdialysis）技術，結合高效液相-熒光檢測法，觀察川芎嗪對mPFC和杏仁核中央核（central，nucleus of the amygdaloid，CeA）細胞外液中Glu，Asp，Gly和GABA含量的影響，探討川芎嗪的鎮(zhèn)痛機制，為擴大川芎嗪臨床適應證提供新的科學依據。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

雄性SD大鼠，體質量180～200 g，購于中國食品藥品檢定研究院，合格證號為SCXK（京）2014-0013。大鼠飼養(yǎng)于中國中醫(yī)科學院醫(yī)學實驗中心。室溫20～24℃，相對濕度40%～55%，光照12 h∶12 h，定時喂養(yǎng)，自由飲水。

1.2 藥品、試劑和儀器

鹽酸川芎嗪（批號：A0189，四川成都曼思特生物科技有限公司）。51000-20C纖維絲痛覺測試包（von Frey hair，美國Danmic公司）；冷敷噴霧劑（美國Cramer公司）；特美汀（批號：60230es07，上海前塵生物科技公司）；Glu（批號：G1251）、GABA（批號：A2129）、Asp（批號：A8949）、Gly（批號：94119）、辛烷磺酸鈉和乙酸鈉（美國Sigma公司）；硼酸（美國ACKOS Organics公司）；β-巰基乙醇（美國Amresco公司）；鄰苯二甲醛（o-phthalaldehyde，OPA，美國Aldrich公司）；四氫呋喃（美國Mallinckrodt Baker公司）；磷酸、乙酸和甲醇（色譜級，迪馬科技公司）EDTA和KH2PO4（北京化工廠）。

液相檢測系統(tǒng)：高效液相色譜（德國SykamGmbH 公司）、Clarity Lite 色譜工作站（荷蘭Antecleyden公司）、RF-10AXL 熒光檢測器（日本島津公司）和Eclipse AAA 熒光檢測色譜柱（4.6 mm ×150 mm，5 μm，美國Agilent 公司）。SHB-ⅢA 循環(huán)水式多用真空泵（鄭州長城科工貿有限公司）；KQ-1000 超聲波清洗器（昆山超聲波儀器有限公司）；arium 61316 反滲透純水系統(tǒng)和PB-21 pH 計（德國Sartorius 公司）；水相和有機相微孔濾膜（天津津騰公司）；STRONG8003 立體定位儀、69001動物體溫維持儀和90-102 手持式顱鉆（深圳瑞沃德公司）；玻璃離子體水門?。ㄉ虾ａt(yī)療器械股份有限公司）。微透析系統(tǒng)：CMA/11 探針（膜長：1 mm，膜直徑：0.5 mm，截留量：20 ku）、CMA/12 探針（膜長：2 mm，膜直徑：0.5 mm，截留量：60 ku）及套管、CMA/402 微量注射泵和CMA/470 低溫樣品自動收集器（瑞典CMA Microd AB 公司）；五通轉環(huán)清醒活動裝置（美國Instech 公司）。

1.3 動物分組、給藥和行為學檢測

1.3.1 大鼠坐骨神經部分損傷模型的制備和篩選

大鼠適應性飼養(yǎng)3 d后，連續(xù)3 d每天1次采用纖維絲機械刺激法［20］和冷噴法［21］觀察大鼠機械縮足反射和冷痛敏反應，其中機械縮足痛閾值＞26 g和冷痛敏評分為0者視為痛覺正常大鼠，將其隨機分為SSNI手術組和假手術對照組。依據Decosterd等［22］報道的方法，大鼠吸入異氟烷（2.0%，流量0.5L·min-1）麻醉。將SSNI組大鼠左后肢的股骨大轉子與膝關節(jié)之間沿著臀大肌纖維方向做1 cm皮膚切口，梨狀肌下暴露坐骨神經，用玻璃分針鈍性分離坐骨神經分支中的脛神經和腓總神經，用棉線緊緊結扎，在遠心端剪斷，保留腓腸神經，分層縫合肌肉和皮膚。假手術組不做神經的結扎和剪斷。大鼠造模后第7～9天，連續(xù)3 d測試機械痛縮足反射和冷痛敏反應，篩選出機械痛閾＜4 g和冷痛敏評分＞2的大鼠，即SSNI模型大鼠。

1.3.2 NPP行為學檢測

機械痛敏采用纖維絲機械刺激評價法（同1.3.1），以不同克數的纖維絲刺激大鼠左后足足底外側，觀察是否出現縮足反應。以刺激5次中大鼠縮足達3次時的纖維絲最小克數值認定為機械痛閾響應值。機械痛閾采用鎮(zhèn)痛活性作為評價指標，鎮(zhèn)痛活性（%）=〔（給藥后不同時間點機械痛閾響應值-給藥前基礎值）/（手術前基礎值-給藥前基礎值）〕×100%。冷痛敏測試采用冷噴法，即用冷敷噴霧劑快速（1 s）準確定位噴涂在左后足足底外側表面，根據冷刺激后的縮足反應進行評分。痛敏異常的評分標準為：無異常反應為0分；大鼠驚嚇反應輕微，或輕微抬起受刺激的后肢（3 s內落下）為1分；腳掌迅速抬起＞3 s，搔搖受刺激的后爪為2分；持續(xù)或反復抬起受刺激的后肢并舔爪、搖爪或大叫，并表現出厭惡、煩躁的反應為3分。

1.3.3 SSNI模型大鼠的分組和藥物處理

SSNI模型大鼠隨機分為模型組和川芎嗪組，川芎嗪組大鼠于術后第10天分別采用鞘內（intrathecal，it，25 μmol·kg-1）、丘腦腹后外側核（ventral posterior lateral nucleus of thalamus，VPLNT，2.5 μmol·kg-1）和靜脈（intravenous，iv，20 mg·kg-1）注射3種不同的方式給藥。其中it注射位點為大鼠雙側髂前上棘連線中點旁開5 mm處，沿45℃傾斜刺入脊髓腔，注射體積為60 μL·kg-1；iv注射采用尾靜脈注射，注射體積為2 mL·kg-1；VPLNT給藥組則需要在術后第8天進行大鼠VPLNT（前鹵后2.6 mm，中縫旁開3.0 mm，垂直進針5.0 mm）埋入套管（該手術與雙位點套管植入術同步進行），以此作為注射給藥位點，注射體積為2 μL·kg-1。各組分別在注射給藥前（0 min）、及給藥后30，60，90，120，180和240 min觀測大鼠的機械痛閾和冷痛敏行為的變化。

1.4 高效液相-熒光色譜法檢測大鼠腦mPFC和CeA內氨基酸類神經遞質含量

1.4.1 大鼠顱內雙位點微透析同步采樣

大鼠SSNI造模、篩選和分組給藥同1.3，每組8只。造模手術后第8天，大鼠吸入2.0%異氟烷（流量0.5 L·min-1）麻醉，在立體定位儀導引下，分別于大鼠mPFC（前鹵前2.7 mm，中縫旁開1.8 mm，進針2.5 mm，右外側傾斜20℃）和CeA（前鹵后2.3 mm，中縫旁開4.0 mm，進針7.4 mm）內埋入探針套管，用牙科水泥固定。術后第9天21∶00～24∶00，大鼠在吸入異氟烷的麻醉狀態(tài)下插入2個探針，并用膠布固定。其中膜長1 mm的探針插入CeA的套管中，膜長2 mm的探針插入mPFC的套管中（圖1）。將大鼠放在可自由活動的裝置（33 cm×40 cm×36 cm）內，用改良的Ringer溶液灌流2條探針通路過夜，流速為0.3 μL·min-1。次日6∶30，將流速調為1.3 μL·min-1，平衡1.5 h后開始收集透析液。每20 min收集1管，收集體積為26 μL，共收集80 min，作為給藥前基礎水平。而后分別采用VPLNT，it和iv注射給予川芎嗪，并以同樣的收集體積和頻率連續(xù)收集透析液至220 min。以觀察藥物對透析液中神經遞質的影響。

Fig.1 Illustration of dual-probe microdialysis targets in medial prefrontal cortex（mPFC）and central nucleus of the amygdaloid（CeA）of rat brain.Probes（the grey area indicates probe membrane，the black area indicates probes shaft）in mPFC occupied prelimbic and cingulate cortex.

1.4.2 體外回收率測定

不同膜長探針在使用前分別放置于含有Glu，Asp，Gly和GABA的混合標準液中，在室溫條件下，用改良的Ringer溶液以1.3 μL·min-1的流速灌流，平衡30 min后開始收集透析液，每管收集20 min，共收集4管。以不同氨基酸類神經遞質的探針體外回收率來折算其在腦微透析液中的濃度。探針體外回收率（%）=透析液中某遞質濃度均值/混合標準液中該遞質濃度均值×100%。

1.4.3 高效液相-熒光色譜法檢測大鼠腦透析液中Glu，Asp，Gly和GABA含量

色譜分析條件：將OPA 5 mg溶于甲醇120 μL中，加入β-巰基乙醇10 μL和硼酸緩沖液（0.2 mol·L-1pH 9.2）1 mL，混勻，配制成衍生液存放于暗處備用。A液：緩沖液（20mmol·L-1乙酸鈉溶液，pH7.2）∶甲醇∶四氫呋喃（V∶V∶V）=400∶95∶5；B液：緩沖液∶甲醇（V∶V）=120∶380。流速：0.8mL·min-1；光電倍增管：12；柱溫：40℃。梯度洗脫：0～10 min為0%～63%B液；10～12 min為63%B液；12～17 min為100%B液；17～18 min為100%～0%B液；18～21 min為0%B液。OPA柱前自動衍生，分離后的氨基酸衍生化合物用熒光檢測器進行檢測，激發(fā)波長為340 nm，發(fā)射波長為455 nm。

1.5 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 川芎嗪對SSNI大鼠痛敏行為的影響

2.1.1 SSNI大鼠造模前后機械痛閾和冷痛敏的變化

SSNI模型組大鼠手術后機械痛閾顯著降低（P＜0.01，圖2A），冷痛敏評分顯著升高（P＜0.01，圖2B）。假手術組手術前后2項指標均無明顯差異。提示SSNI大鼠模型復制成功。

Fig.2 Evaluation of mechanical withdraw threshold（A）and cold spray scores（B）before and after spared sciatic nerve injury（SSNI）in rats.Rats were tested at pre-surgery and the 7th-9thday post-SSNI.，n=7.＊＊P＜0.01，compared with pre-surgery.

2.1.2 川芎嗪it注射對SSNI大鼠機械痛閾和冷痛敏的影響

與SSNI模型組相比，it注射川芎嗪25 μmol·kg-1對SSNI大鼠機械痛鎮(zhèn)痛活性和冷痛敏評分無明顯緩解作用（圖3）。

2.1.3 川芎嗪VPLNT注射對SSNI大鼠機械痛閾和冷痛敏的影響

與SSNI模型組相比，VPLNT注射川芎嗪2.5 μmol·kg-1后30～90 min可明顯降低冷痛敏評分（P＜0.05，圖4B），在其他檢測時間點對冷痛敏評分的影響無統(tǒng)計學差異；而給藥后各時間點對機械痛鎮(zhèn)痛活性均無明顯緩解作用（圖4A）。

2.1.4 川芎嗪iv注射對SSNI大鼠機械痛閾和冷痛敏的影響

與SSNI模型組比較，iv注射川芎嗪20 mg·kg-1后60 min可明顯升高SSNI大鼠機械痛鎮(zhèn)痛活性（P＜0.05，圖5A），而在注射后60～120 min SSNI大鼠冷痛敏評分明顯降低（P＜0.05，圖5B）。

2.2 川芎嗪對SSNI大鼠mPFC和CeA細胞外液中氨基酸遞質含量的影響

2.2.1 川芎嗪對Glu含量的影響

如圖6A1所示，與假手術組相比，SSNI模型組大鼠mPFC細胞外液中Glu含量顯著升高（P＜0.05，P＜0.01）；與模型組相比，VPLNT注射川芎嗪2.5μmol·kg-1后20～180min、it注射川芎嗪25μmol·kg-1后20～100 min及iv注射川芎嗪20 mg·kg-1后20～140 min均顯著降低mPFC細胞外液中Glu的含量（P＜0.05，P＜0.01）。

Fig.3 Analgesic effects of ligustrazine（Lig，25 μmol·kg-1）intrathecal（it）injection in SSNI rats by mechanical withdraw threshold test（A）and cold spray test（B）.On the 10thday after the SSNI operation，rats were individually injected saline or Lig.The mechanical withdraw threshold and cold spray scores were observed before（0 min）or after 30，60，90，120，180 and 240 min of Lig it administration，respectively.The mechanical withdraw threshold was evaluated by analgesic activity.Analgesic activity（%）=［（mechanical withdraw threshold value at different points after Lig injection-mechanical withdraw threshold value before Lig injection）/（mechanical withdraw threshold value of pre-surgery-mechanical withdraw threshold value before Lig injection）］×100%.Cold pain sensitivity was tested by cold spray，and cold spray scores were evaluated with 0，1，2 and 3 degree according to the retraction reaction level of rats after cold stimulation.x±s，n=7.

如圖6A2所示，SSNI模型大鼠CeA細胞外液中Glu含量比假手術組升高，給藥前及給藥后60～100 min升高具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；與模型組相比，iv給予川芎嗪20 mg·kg-1后60～140 min顯著降低大鼠CeA細胞外液中Glu的含量（P＜0.05，P＜0.01），而VPLNT和it注射后均未見明顯差異。

2.2.2 川芎嗪對Asp含量的影響

如圖6B所示，與假手術組相比，SSNI模型大鼠mPFC和CeA細胞外液中Asp含量有升高趨勢，但無統(tǒng)計學差異。與模型組相比，VPLNT注射川芎嗪2.5 μmol·kg-1后60～100 min和180 min及it注射川芎嗪25 μmol·kg-1后100～180 min均明顯降低mPFC細胞外液Asp的含量（P＜0.05，P＜0.01）。而iv注射川芎嗪20 mg·kg-1后60 min明顯降低CeA細胞外液Asp的含量（P＜0.05），而it和VPLNT注射川芎嗪后均未降低CeA細胞外液中Asp的含量。

Fig.4 Analgesic effects of ligustrazine（2.5 μmol·kg-1）ventral posterior lateral nucleus of thalamus（VPLNT）injection in SSNI rats by mechanical withdraw threshold test（A）and cold spray test（B）.See Fig.3 for the rat treatment.，n=6.＊P＜0.05，compared with model group.

Fig.5 Analgesic effects of ligustrazine（20 mg·kg-1）intravenous（iv）injection in SSNI rats by mechanical withdraw threshold test（A）and cold spray test（B）.See Fig.3 for the rat treatment.x±s，n=8.＊P＜0.05，compared with model group.

2.2.3 川芎嗪對Gly含量的影響

如圖6C所示，與假手術組相比，SSNI模型組大鼠mPFC和CeA細胞外液中Gly含量顯著升高（P＜0.05，P＜0.01）。與模型組相比，3種途徑注射給予川芎嗪后0～220 min均明顯降低mPFC和CeA細胞外液中Gly的含量（P＜0.05，P＜0.01）。

2.2.4 川芎嗪對GABA含量的影響

各組大鼠mPFC和CeA細胞外液GABA含量均未見明顯差異（圖6D）。

3 討論

中樞敏化是指脊髓及脊髓上痛覺相關神經元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強。外周神經損傷后，傷害性刺激通過A纖維和C纖維到達脊髓背角，該部位神經突觸釋放大量的Glu。Glu是CNS最重要的興奮性氨基酸類神經遞質，大部分位于胞內，跨膜濃度梯度大約幾千倍。由于CNS中不存在特異性Glu代謝酶，神經細胞內外Glu平衡主要依賴神經元和膠質細胞膜上高親和力的Glu轉運體的重攝取來維持。一旦攝取受到抑制，幾秒鐘內就會引起胞外和突觸間隙Glu大量蓄積，突觸后膜上特異性結合受體NMDAR和AMPAR被高度激活，引起大量Ca2+內流。細胞間隙Glu如果長期處于高濃度狀態(tài)，致使胞內Ca2+離子超載最終將導致神經元壞死［23-24］。長期持續(xù)地興奮脊髓及其上位中樞（皮質和丘腦），可使CNS發(fā)生可塑性變化。這一過程即經典的NMDAR介導興奮性毒性效應引發(fā)中樞敏化現象。

Fig.6 Effect of ligustrazine on extracellular contents of glutamate（Glu，A），aspartic acid（Asp，B），glycine（Gly，C）and γ-aminobutyric acid（GABA，D）in medial prefrontal cortex（mPFC）and central nucleus of amygdaloid（CeA）in SSNI rats by high performance liquid chromatography-fluorescence detector.After 80 min of basic perfusion，rats of each group were perfused with the Ringer′s solution for 220 min.The rats of Lig groups were administered with 2.5 μmol·kg-1 through VPLNT，25 μmol·kg-1through it，and 20 mg·kg-1through iv injections.Dialysate samples were taken continuously 220 min after ligustrazine administration.x±s，n=8.＊P＜0.05，＊＊P＜0.01，compared with sham group；#P＜0.05，##P＜0.01，compared with model group.

由NMDAR觸發(fā)的Glu神經傳遞的突觸后活動需要3個條件同時存在，分別為①Glu占據了NMDAR結合位點；②Gly或內源性配體D-絲氨酸與NMDAR上的結合位點結合；③神經元發(fā)生去極化，去除鎂離子的阻塞作用，開放離子通道以允許Ca2+進入神經元。當NMDA-Ca2+通道開放時，由NMDAR介導的一些重要信號包括長時程增強效應、突觸可塑性和中樞興奮性毒性信號系統(tǒng)被激活［25］。

杏仁核和mPFC區(qū)作為脊髓上疼痛信號傳導和體驗的關鍵區(qū)域，與疼痛相關的認知、情緒的產生和調控密切相關。本研究采用動物行為學和顱內雙位點微透析結合高效液相-熒光色譜法動態(tài)觀察NPP模型大鼠兩腦區(qū)（mPFC和CeA）細胞外液中興奮性和抑制性氨基酸神經遞質含量的變化。結果顯示，與假手術組相比，SSNI模型組大鼠機械痛閾值顯著降低，而冷痛敏評分顯著升高；mPFC和CeA細胞外液中Glu和Gly含量均顯著升高；而mPFC和CeA細胞外液中GABA/Glu比值有降低趨勢。本研究結果表明，SSNI大鼠造模前后疼痛關聯(lián)的行為發(fā)生顯著變化，其敏化中樞腦區(qū)Glu和Gly水平也發(fā)生了顯著改變，提示大鼠SSNI模型可作為研究神經痛較理想的動物模型。另外，在Glu系統(tǒng)實現其生理功能和病理基礎的過程中，Asp伴隨Glu升高也有同步增加的趨勢，而抑制性神經遞質Gly和GABA并未顯著降低，而是明顯升高或有升高趨勢。這可能是機體為了維持興奮性和抑制性遞質之間動態(tài)平衡而做出的應激調控反應。

本課題組根據NPP病理機制特征、辨證選藥及臨床療效的篩查，發(fā)現臨床常用藥川芎嗪在治療NPP方面可能具有應用價值。川芎嗪在川芎藥材中的含量11～49 μg·g-1不等，差異很大，是川芎的主要有效活性成分之一，現可人工合成［26］。為了進一步研討川芎嗪的鎮(zhèn)痛活性，本課題組采用3種給藥方式，對川芎嗪藥效學和初步作用機制進行研究。結果顯示，川芎嗪iv注射后能明顯降低SSNI大鼠的機械痛閾，改善冷痛敏評分；而VPLNT和it注射后具有緩解機械痛閾和冷痛敏作用的趨勢，這可能與川芎嗪用藥劑量偏低有關。而微透析實驗結果顯示，川芎嗪通過VPLNT，it和iv注射均能顯著抑制SSNI大鼠mPFC細胞外液Glu，Asp和Gly的水平，降低CeA細胞外液Glu和Gly的水平。在川芎嗪3種給藥方式中，以iv注射鎮(zhèn)痛作用最明顯。

川芎嗪鎮(zhèn)痛作用可能通過抑制大鼠mPFC和CeA腦區(qū)興奮性氨基酸遞質釋放，調控興奮性和抑制性氨基酸遞質的動態(tài)平衡，對興奮性毒性效應造成的神經元損傷發(fā)揮一定的保護作用。因此，深入研究川芎嗪對NPP大鼠的治療作用及其機制具有重要的臨床應用價值，將為川芎嗪“老藥新用”提供新的科學依據。