地爾硫卓對(duì)急性非ST段抬高型心肌梗死患者的療效

王少鋒曾 彬

（1、武漢市江夏區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，湖北武漢430200；2、武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北 武漢430060）

急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）屬于心血管急危重癥，病情急驟、并發(fā)癥多、病死率高，并且發(fā)病率在我國(guó)逐年增加[1]。由于其早期血運(yùn)重建比例較低[2-4]，且禁忌行溶栓治療，因此，NSTEMI早期強(qiáng)化藥物治療尤為關(guān)鍵。除抗栓治療外，改善冠脈循環(huán)、解除冠脈痙攣同樣重要，其中以硝酸甘油和地爾硫卓療效較好。本文通過(guò)比較兩種藥物在NSTEMI患者中使用的療效與安全性，旨在為NSTEMI的治療提供新的思路與方法。

1 資料和方法

1.1 一般資料

經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選取2016年1月-2016年12月于我院確診為NSTEMI患者100例，其中男性72例，女性28例，平均年齡（60.29±10.92）歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2015年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）非ST段抬高型急性冠脈綜合征管理指南[5]。將100例患者隨機(jī)分配至地爾硫卓組（試驗(yàn)組）和硝酸甘油組（對(duì)照組）各50例。試驗(yàn)組男性35例，女性15例，平均年齡（59.64±10.90）歲；對(duì)照組男性 37例，女性 13例，平均年齡（60.94±11.02）歲。兩組患者一般資料（性別、年齡、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙飲酒史等）無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。入選患者依從性好，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①竇性心動(dòng)過(guò)緩（靜息心率＜50次/min）、病竇綜合征；②二度-三度房室傳導(dǎo)阻滯；③預(yù)激綜合征合并房顫；④急性心力衰竭（Killip III-IV級(jí)）、慢性心力衰竭（NYHA III-IV級(jí)）；⑤嚴(yán)重低血壓或心源性休克；⑥合并先心病、心肌病、心肌炎、心臟瓣膜?。虎吖诿}搭橋術(shù)后；⑧對(duì)本類藥物過(guò)敏；⑨肝腎功能障礙、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤、結(jié)締組織病；⑩妊娠、哺乳期婦女。

1.2 治療方法

所有患者需絕對(duì)臥床休息、低鹽低脂飲食，給予吸氧、持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，記24小時(shí)出入量，必要時(shí)給予嗎啡鎮(zhèn)痛。兩組患者常規(guī)給予阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、他汀類、護(hù)胃、擴(kuò)管及營(yíng)養(yǎng)心肌等綜合治療；積極抗心衰、抗心律失常治療，及時(shí)糾正電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂，必要時(shí)予以無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸、電除顫及臨時(shí)起搏器植入等措施。當(dāng)并發(fā)心源性休克時(shí)，可考慮應(yīng)用IABP。對(duì)照組給予傳統(tǒng)硝酸甘油治療：將20mg硝酸甘油稀釋至50mL靜脈泵入，起始劑量5-10μg/min，每 5-10min增加 10μg/min，根據(jù)血壓調(diào)整劑量，最大不超過(guò)200μg/min，直至胸痛緩解或消失或出現(xiàn)明顯副作用（頭痛或低血壓）。試驗(yàn)組給予地爾硫卓治療：將50mg地爾硫卓稀釋至50mL靜脈泵入，起始劑量1μg/kg/min，若30min后仍有胸痛發(fā)作，則將劑量增加至3μg/kg/min，一般不超過(guò)5μg/kg/min，同時(shí)應(yīng)保持收縮壓≥90mmHg、心率≥50次/min，根據(jù)患者癥狀及肺部聽(tīng)診了解心功能情況。若患者收縮壓＜90mmHg，則減少兩種藥物劑量的同時(shí)可靜滴多巴胺（或合用間羥胺）維持血壓；如心率＜50次/min，則減少地爾硫卓劑量并繼續(xù)觀察。如治療有效，治療48h后兩組患者可改用相應(yīng)的口服緩釋制劑。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 缺血性胸痛緩解程度 ①顯效：胸痛基本消失或發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少≥80%；②有效：胸痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少50%-80%；③無(wú)效：胸痛緩解≤50%或加重?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 下移ST段回升情況 ①顯效：靜息心電圖大致恢復(fù)正常；②有效：心電圖ST段較前回升≥0.05mV但未達(dá)到正常水平或低平T波轉(zhuǎn)為直立或倒置T波變淺≥50%；③無(wú)效：靜息心電圖較前無(wú)明顯改變或ST段降低≥0.05mV或倒置T波加深≥25%?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.3 觀察指標(biāo) 觀察治療前后收縮壓、舒張壓、心率的變化；治療前后分別化驗(yàn)血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、NT-proBNP；治療前后行心臟超聲檢查，記錄 LVEF、LVEDD。

1.3.4 安全性評(píng)估 記錄治療期間低血壓、急性心力衰竭、緩慢型心律失常、快速型心律失常、心臟破裂等不良事件發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，計(jì)數(shù)資料以%表示。計(jì)量資料的比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 缺血性胸痛緩解程度

試驗(yàn)組總有效率88%，明顯高于對(duì)照組的72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 下移ST段回升情況

試驗(yàn)組總有效率82%，明顯高于對(duì)照組的64%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 血壓、心率變化情況

兩組治療前后收縮壓、舒張壓以及治療前心率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但治療后兩組收縮壓、舒張壓、心率均較治療前明顯下降（P＜0.05），治療后試驗(yàn)組心率明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 心功能變化情況

兩組治療前NT-proBNP、LVEF、LVEDD無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但治療后兩組NT-proBNP均較治療前明顯下降（P＜0.05），LVEF均明顯升高（P＜0.05），對(duì)照組治療前后LVEDD無(wú)明顯改變（P＞0.05），試驗(yàn)組治療后LVEDD較治療前明顯減?。≒＜0.05）。治療后試驗(yàn)組 NT-proBNP、LVEF、LVEDD 均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 不良事件發(fā)生情況

治療期間兩組不良事件（低血壓、急性心力衰竭、緩慢型心律失常、快速型心律失常、心臟破裂）發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。見(jiàn)表5。

表1 治療后兩組缺血性胸痛緩解程度比較[n(%)]

表2 治療后兩組下移ST段回升情況比較[n(%)]

表3 治療后兩組收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

表3 治療后兩組收縮壓、舒張壓、心率比較（±s）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=50）試驗(yàn)組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后收縮壓（mmHg）126.41±13.19 104.03±7.24*122.32±13.12 105.97±9.73*舒張壓（mmHg）77.15±8.09 65.52±5.90*75.49±6.43 65.93±5.34*心率（次/min）89.54±8.78 80.04±7.38*89.50±10.58 73.36±7.89*#

表 4 治療后兩組 NT-proBNP、LVEF、LVEDD 比較（±s）

表 4 治療后兩組 NT-proBNP、LVEF、LVEDD 比較（±s）

注：* 與治療前比較，P＜0.05；# 與對(duì)照組比較，P＜0.05。

組別對(duì)照組（n=50）試驗(yàn)組（n=50）時(shí)間治療前治療后治療前治療后NT-proBNP（mmHg）1677.77±879.48 1583.32±855.16*1712.00±865.27 1256.82±703.96*#LVEF（%）46.85±3.53 45.89±3.46*45.73±3.25 47.37±3.57*#LVEDD（mm）47.67±3.85 47.55±3.79 46.58±3.83 45.92±4.04*#

表5 治療期間兩組不良事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

急性心肌梗死（AMI）根據(jù)心電圖有無(wú)ST段抬高，分為ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），其共同發(fā)病機(jī)制為冠脈斑塊破裂基礎(chǔ)上繼發(fā)血栓形成，導(dǎo)致冠脈不同程度阻塞。與STEMI不同，NSTEMI形成含有大量血小板和少量纖維蛋白的形態(tài)相對(duì)較小的白色微血栓，導(dǎo)致患者冠脈出現(xiàn)急性次全閉塞，多數(shù)患者由于微血管阻塞導(dǎo)致多發(fā)小灶性壞死心肌，僅極少數(shù)會(huì)發(fā)生完全閉塞[6]。此外，微血管栓塞和冠脈痙攣亦可能參與NSTEMI的發(fā)生與發(fā)展[7]。然而，由于患者合并疾病多、心肌更易受損、多支病變比例高、再發(fā)心肌缺血和再發(fā)心梗風(fēng)險(xiǎn)較高，NSTEMI較STEMI長(zhǎng)期預(yù)后更差[8]。在治療策略上，NSTEMI包括早期介入治療和藥物保守治療。雖然有研究[2]發(fā)現(xiàn)，早期介入治療可降低再發(fā)心梗及死亡率，指南[5]也建議高危NSTEMI行早期血運(yùn)重建，但由于冠脈病變復(fù)雜且嚴(yán)重、斑塊不穩(wěn)定易產(chǎn)生微血栓栓塞、最佳介入時(shí)機(jī)把握困難、等待介入前新發(fā)缺血事件風(fēng)險(xiǎn)等因素[2-4]，對(duì)于NSTEMI患者實(shí)施早期介入治療是否合理仍然存在爭(zhēng)議。因此，對(duì)NSTEMI的早期藥物治療更要加以重視。藥物治療主要包括抗栓和抗心肌缺血治療，而溶栓治療不僅無(wú)益反而有增加AMI的傾向，因此NSTEMI禁忌溶栓治療。

硝酸甘油是硝酸酯類的代表藥物。作為一氧化氮（NO）的供體，硝酸甘油在血管內(nèi)皮細(xì)胞催化下釋放出NO，直接松弛血管平滑肌，不僅可擴(kuò)張冠脈及側(cè)支血管，使冠脈血流由非缺血區(qū)流入缺血區(qū)，促進(jìn)冠脈血流重新分布、改善缺血心肌灌流，還可擴(kuò)張動(dòng)靜脈，降低心臟前后負(fù)荷，降低心肌耗氧、改善缺血癥狀[9]。但硝酸甘油亦存在明顯的缺陷：①選擇性擴(kuò)張較大的血管，對(duì)小血管的影響極小；②部分患者對(duì)硝酸酯類的反應(yīng)欠佳，持續(xù)用藥24h以上即可出現(xiàn)耐藥性，同類藥物可交叉耐藥；③容易出現(xiàn)搏動(dòng)性頭痛、反射性心動(dòng)過(guò)速和低血壓等不良反應(yīng)而導(dǎo)致停藥。因此對(duì)于NSTEMI患者，硝酸甘油有時(shí)難以達(dá)到治療目標(biāo)。

地爾硫卓屬于非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑（CCB），對(duì)心肌、冠脈血管平滑肌作用較強(qiáng)，通過(guò)阻斷電壓依賴性慢鈣通道，抑制鈣離子內(nèi)流，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，有效擴(kuò)張冠脈、解除冠脈痙攣，緩解心肌缺血、改善心肌功能[10]。地爾硫卓較硝酸甘油具有以下優(yōu)勢(shì)：①選擇性擴(kuò)張冠脈及側(cè)支血管，明顯增加冠脈血流量，且不會(huì)引起“冠脈竊血”，能使心內(nèi)膜下血流重新分布，增加心外膜與心內(nèi)膜的血流比值[11]；②擴(kuò)張微血管，增加缺血遠(yuǎn)端心肌的灌注量；③對(duì)外周血管作用較弱，僅在大劑量時(shí)舒張外周血管，治療劑量發(fā)生低血壓風(fēng)險(xiǎn)很低；④抑制竇房結(jié)減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌耗氧量；⑤抑制交感神經(jīng)活性，保護(hù)缺血心肌；⑥降低血黏度、抑制血小板聚集，改善心肌微循環(huán)；⑦抗脂質(zhì)過(guò)氧化、穩(wěn)定斑塊；⑧不存在耐藥性問(wèn)題。此外，NSTEMI形成的白色微血栓易發(fā)生微血管栓塞，并且可直接導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損、冠脈痙攣[7，12]。由于內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能障礙導(dǎo)致硝酸酯類轉(zhuǎn)化為NO減少，其舒張血管作用明顯減弱，而冠脈平滑肌細(xì)胞收縮的高反應(yīng)性是冠脈痙攣的主要原因，CCB可降低其收縮反應(yīng)性，并且可有效擴(kuò)張微血管，因此，在改善微循環(huán)和緩解冠脈痙攣上，CCB較硝酸酯類更具優(yōu)勢(shì)[13]。

本研究顯示，地爾硫卓組緩解缺血性胸痛效果明顯優(yōu)于硝酸甘油組，心電圖缺血性ST-T也有更明顯的改善（P＜0.05）。地爾硫卓組在對(duì)血壓影響不大的前提下顯著降低了患者的心率，心功能指標(biāo)也獲得了明顯改善（P＜0.05），說(shuō)明其在降低心肌耗氧、改善心肌功能上優(yōu)勢(shì)明顯。雖然由于負(fù)性肌力、負(fù)性頻率和負(fù)性傳導(dǎo)作用限制了其應(yīng)用，但兩組患者不良事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說(shuō)明只要把握好劑量，就能避免其不良反應(yīng)，并且其改善心肌缺血的綜合效應(yīng)使患者最終受益。因此，靜脈應(yīng)用地爾硫卓療效顯著、安全可靠，只要正確適當(dāng)用藥，一般不會(huì)發(fā)生藥物不良反應(yīng)[14]。

雖然目前無(wú)確切證據(jù)證明地爾硫卓可改善NSTEMI患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，但就近期效果而言，地爾硫卓可代替硝酸甘油作為NSTEMI早期抗缺血治療的首選藥物，值得臨床推廣和應(yīng)用。

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