FeNO、Dmin、FEV1%pred相關(guān)性及其在支氣管哮喘診斷中的價值

吐遜姑力·麥麥提, 克麗別娜·吐爾遜, 王惠嫵, 木葉沙爾·皮達(dá)義,迪麗努爾·烏甫爾, 李 雪

(1新疆醫(yī)科大學(xué), 烏魯木齊 830011； 2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸中心, 烏魯木齊 830054)

支氣管哮喘(Bronchial asthma)是呼吸道常見的慢性疾病，全球已有1%～18%的人群患病[1]。近幾年全世界哮喘發(fā)病率逐年增長，全球患有支氣管哮喘者已達(dá)3億人，中國達(dá)3 000萬人，新疆的沙塵天氣使哮喘發(fā)病率更高[2]。支氣管哮喘的治療是長期過程，早期診斷及治療可以減緩患者肺功能的逐步下降，可提高生活質(zhì)量，減輕患者后期治療的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。氣道炎癥、氣道高反應(yīng)性以及可逆性氣流受限是支氣管哮喘三大基本病理生理改變[3]，其本質(zhì)是慢性非特異性氣道炎癥。目前支氣管激發(fā)試驗及舒張試驗是臨床上已被公認(rèn)的診斷哮喘金標(biāo)準(zhǔn)，但也存在一些不足：操作較復(fù)雜，對急性發(fā)作期的支氣管哮喘患者有潛在危險，不能直觀反映氣道炎癥性等。哮喘患者氣道炎癥性是重要病理變化，目前監(jiān)測氣道炎癥指標(biāo)有多種，其中呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測作為診斷哮喘與判斷哮喘療效的直接、快速、靈敏、無創(chuàng)性、患者依從性高的檢測手段，引起了國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。但因FeNO相關(guān)研究報道的診斷最佳界值、敏感度及特異度不統(tǒng)一，在臨床廣泛應(yīng)用仍有爭議，因此需進(jìn)一步研究。本研究得出FeNO診斷哮喘最佳診斷截值，探討與診斷哮喘金標(biāo)準(zhǔn)之間的相關(guān)性，評價呼出氣一氧化氮檢測在哮喘診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇2016年12月-2017年5月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科就診疑似哮喘病例共200例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡15～70歲，性別不限；(2)有反復(fù)發(fā)作性干咳、胸悶、喘息、胸痛等癥狀并持續(xù)4周以上，胸部X片無異常，可排除引起上述癥狀的其他病因；(3)能配合完成肺通氣功能檢測、氣管激發(fā)試驗或舒張試驗及呼出氣一氧化氮檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)檢測前7天內(nèi)全身或2天內(nèi)吸入糖皮質(zhì)激素或口服抗組胺藥物，8 h內(nèi)吸入短效支氣管舒張劑；(2)2周內(nèi)有過呼吸道感染病史；(3)患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的生命體征不平穩(wěn)患者；(4)目前吸煙的患者；(5)4周內(nèi)有過敏性鼻炎發(fā)作；(6)不能夠配合完成檢查的患者。

1.2方法

1.2.1 肺功能測定 采用bodybox550肺功能檢測儀，操作流程及診斷嚴(yán)格按照檢測儀說明書進(jìn)行，獲取3次合格的流速容量曲線，其最佳2次變異率≤5%；預(yù)計值根據(jù)患者基本信息電腦自動計算?；A(chǔ)參考值:FVC(用力肺活量)、FEV1%pred(一秒量占預(yù)計值百分比)、FEV1/FVC(一秒率)、FEV1/FVC%pred(一秒率占預(yù)計值百分比)、MEF75%、MEF50%、MEF25%(代表呼出25%、50%、75%肺活量時的瞬間呼氣流量)。若患者FEV1%pred結(jié)果≥70%，下一步進(jìn)行支氣管激發(fā)試驗，F(xiàn)EV1%pred結(jié)果<70%患者進(jìn)行支氣管舒張試驗。

1.2.2 支氣管激發(fā)試驗 采用Astograph Jupiter-21氣道反應(yīng)性測定儀，引用Astograph法(強(qiáng)迫震蕩連續(xù)描記呼吸阻力法)，操作按照說明書規(guī)范進(jìn)行。測定儀共有12個霧化器，第1個霧化器：生理鹽水10 mL,第2個霧化器：49 μmg/mL,第3個霧化器：98 μmg/mL，逐次翻倍乙酰甲膽堿濃度至第11個霧化器：2 500 μmg/mL，第12個霧化器：1∶1萬托林溶液。每一濃度吸入1 min后儀器自動轉(zhuǎn)換到下一個濃度繼續(xù)吸入，當(dāng)呼吸道阻力升高2倍左右或者吸入最高濃度之后吸入萬托林結(jié)束檢測。起始阻力(Rrscont)為吸入生理鹽水時檢測的呼吸阻力，結(jié)果由電腦自動計算Dmin(使氣道起始阻力升高到1倍所需乙酰甲膽堿累積劑量)、Rrs(Rrscont起始阻力)。結(jié)果分析:(1)Dmin值<1：絕對哮喘；(2)Dmin值3～6：可能哮喘；(3)Dmin值7～8：陽性，可能是肺氣腫，吸煙者，炎癥咳嗽等；(4)Dmin值>10:弱陽性，氣道高反應(yīng)；Rrs無明顯升高，則吸入最高濃度乙酰甲膽堿后終止，判為支氣管激發(fā)試驗陰性(由日本東京醫(yī)科大學(xué)提供)。

1.2.3 支氣管舒張試驗 采用bodybox550肺功能檢測儀，操作按照說明書規(guī)范進(jìn)行。肺通氣功能FEV1%pred<70%的患者吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑400 μg,30 min后再次檢測肺通氣功能。陽性診斷標(biāo)準(zhǔn)：吸入支氣管舒張劑后FEV1(或FVC)改善率>12%，且絕對值>200 mL。

1.2.4 FeNO檢測 使用尚沃Sunvou，SV-02 FeNO檢測儀，嚴(yán)格按照操作流程進(jìn)行。用力呼出肺內(nèi)氣體后口唇包緊過濾器，先用力吸氣5 s，再以平穩(wěn)的氣流速度呼出6 s，90 s后讀取呼出氣一氧化氮濃度均值結(jié)果，單位為ppb (pans per billion，1 ppb=1×10 mol/L)。

2 結(jié)果

2.1哮喘組與非哮喘組一般資料比較納入疑似哮喘患者共有200例，其中128例患者確診為支氣管哮喘，即哮喘組，其余72例為非哮喘組。2組在性別、年齡及體質(zhì)指數(shù)上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 哮喘組與非哮喘組一般資料比較

2.2哮喘組與非哮喘組檢查指標(biāo)的比較哮喘組與非哮喘組在FeNO、Dmin、FEV1%pred、FEV1/FVC、FEV1/FVC%pred、MEF75%、MEF50%、MEF25%水平上差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，哮喘組FeNO水平顯著高于非哮喘組，而Dmin、FEV1%pred、FEV1/FVC、FEV1/FVC%pred、MEF75%、MEF50%和MEF25%水平則顯著低于非哮喘組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。2組Rrs和FVC%水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 哮喘組與非哮喘組檢查指標(biāo)的比較

2.3FeNO與哮喘組和非哮喘組之間有統(tǒng)計學(xué)意義指標(biāo)的相關(guān)性分析FeNO與Dmin、FEV1/FVC、FEV1/FVC%pred、MEF75%、MEF50%、MEF25%顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)；其中與Dmin(r=-0.318,P<0.001)，F(xiàn)EV1/FVC(r=-0.292,P<0.001)相關(guān)性較顯著，與FEV1%無顯著相關(guān)性(P>0.05),見表3。

2.4FeNO診斷哮喘的ROC曲線分析以支氣管激發(fā)試驗作為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制FeNO診斷哮喘的ROC曲線，曲線下的面積AUC為0.725(0.652～0.797)，當(dāng)約登指數(shù)(靈敏度+特異度-1)最大時，最佳診斷截值為27.5，將FeNO>27.5定為哮喘的診斷截值，評估診斷哮喘的價值：特異度為75.00%，靈敏度為65.60%，陰性預(yù)測值為55.10%，陽性預(yù)測值為82.35%，準(zhǔn)確度為69.00%，在支氣管哮喘的診斷與支氣管激發(fā)試驗比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.963,P<0.001)，見圖1。

表3 FeNO與哮喘組和非哮喘組之間有統(tǒng)計學(xué)意義指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5支氣管激發(fā)試驗與FeNO診斷支氣管哮喘的比較與支氣管激發(fā)試驗比較，F(xiàn)eNO檢測對支氣管哮喘的診斷差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.963,P<0.001)。FeNO檢測靈敏度(65.60%)較支氣管激發(fā)試驗靈敏度(98.44%)低，其特異度(75.00%)較支氣管激發(fā)試驗特異度(72.22%)高，支氣管哮喘診斷中，聯(lián)合應(yīng)用FeNO檢測與支氣管激發(fā)試驗，其診斷靈敏度有下降，但特異度可升高到91.67%，陽性預(yù)測值可升高到93.30%，見表4。

組別n陽性(n)靈敏度/%特異度/%陽性預(yù)測值/%陰性預(yù)測值/%支氣管激發(fā)試驗20014698.4472.2286.3096.30FeNO20010265.6075.0082.3555.10聯(lián)合2009065.6291.6793.3060.00

3 討論

正常人的氣管與主支氣管NO水平基本接近,提示呼出氣中的FeNO主要源于下呼吸道，大部分來自氣道與肺泡內(nèi)的NO[4-5]。內(nèi)源性一氧化氮(nitric oxide,NO)是體內(nèi)的 L- 精氨酸和氧在一氧化氮合酶( nitric oxide synthase, NOS)誘導(dǎo)下生成，一氧化氮合酶有誘導(dǎo)型NOS、內(nèi)皮NOS、神經(jīng)元型NOS等3種亞型，主要分布于氣道上皮、 肺內(nèi)皮、肺泡巨噬細(xì)胞等[6]。當(dāng)支氣管哮喘患者氣道受內(nèi)外因素刺激下出現(xiàn)炎癥時，支氣管壁的氣道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞，經(jīng)γ-干擾素、腫瘤壞死因子α、白介素1β、白介素4等炎癥因子的刺激作用，iNOS介導(dǎo)炎癥信息產(chǎn)生一系列反應(yīng),引起FeNO增多[7]。祝筱姬等[8]研究發(fā)現(xiàn)，哮喘組豚鼠病檢肺組織中的NO水平升高，而血漿中NO水平無明顯變化，說明哮喘患者一氧化氮水平的升高局限于氣道而不是全身，呼出氣中檢測一氧化氮濃度是判斷氣道炎癥性較準(zhǔn)確，又簡便的方法。本研究中哮喘組FeNO水平[30.0(24.25～39.00)]比非哮喘組[22.50(19.25～28.50)]高，與Hewitt[9]的研究報道相似，哮喘患者比非哮喘患者氣道炎癥性明顯高。

氣道炎癥性、氣道高反應(yīng)性以及可逆性氣流受限是支氣管哮喘患者氣道基本病理生理變化。氣道炎癥程度與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)[10]。哮喘患者的氣道受內(nèi)、外源因素刺激后出現(xiàn)炎癥，局部炎癥引起氣道不同程度的水腫、收縮、痙攣，即所謂的氣道高反應(yīng)性(AHR)，哮喘患者比正常人高出 100～1 000倍[11]。臨床上經(jīng)支氣管激發(fā)試驗測定氣道反應(yīng)性。Dmin是使氣道初始阻力升高到基礎(chǔ)水平1倍時所需的乙酰甲膽堿累積劑量，支氣管激發(fā)試驗(Astograph法)中由它來判斷結(jié)果陽性或陰性，Dmin水平越低表明氣道反應(yīng)性越高。本次研究中，Dmin在哮喘與非哮喘組中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且與FeNO水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.318，P<0.001),支氣管哮喘患者氣道炎癥性和氣道反應(yīng)性呈負(fù)相關(guān)。FeNO檢測能反映氣道炎癥性，也可以一定程度地預(yù)測哮喘患者氣道敏感性，與Astograph法支氣管激發(fā)試驗有良好的相關(guān)性。

當(dāng)支氣管哮喘患者氣道痙攣和狹窄達(dá)到一定程度時可發(fā)生氣流受限，吸入短效支氣管舒張劑后，氣流受限以一定程度改善，即可逆性氣流受限。本研究中非哮喘組患者FEV1%pred比哮喘組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與FeNO無相關(guān)性，不能否定FeNO與哮喘患者氣流受限程度之間的關(guān)系。病檢的哮喘患者肺組織中發(fā)現(xiàn)，外周中小氣道的炎癥比中心氣道重，哮喘患者發(fā)生病理生理變化的主要部位是小氣道。FEV1結(jié)果可反映氣流受限程度，但當(dāng)氣道狹窄達(dá)到一定程度時才能客觀檢測，單獨觀察FEV1來評估氣道狹窄早期患者的通氣功能，靈敏度欠佳?；A(chǔ)肺功能檢測中MEF75%、MEF50%、MEF25%評估小氣道通氣功能比FEV1靈敏度更高，MEF50%、MEF25%在哮喘組與非哮喘組比較中差異有統(tǒng)計學(xué)意義，且與FeNO有顯著負(fù)相關(guān)，說明FeNO與氣流受限程度呈負(fù)相關(guān)性。

氣道炎癥性、氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限之間存在一定的平行關(guān)系。本研究中哮喘組FeNO水平明顯高于非哮喘組，而Dmin、FEV1%pred水平則明顯低于非哮喘組，F(xiàn)eNO與Dmin有顯著負(fù)相關(guān)性(r=-0.318,P<0.001)，與FEV1%無顯著相關(guān)性(P>0.05)，與MEF50%、MEF25%呈負(fù)相關(guān)，總體上提示氣道炎癥性越重，氣道反應(yīng)性越高，氣流受限程度越明顯，表明呼出氣一氧化氮檢測與Astograph法支氣管激發(fā)試驗、肺通氣功能檢測有良好的相關(guān)性。繪制FeNO診斷哮喘的ROC曲線，其面積AUC為0.725(0.652～0.797)，有中等診斷價值，算出最佳診斷截值為27.5，將FeNO>27.5定為哮喘的診斷標(biāo)準(zhǔn)時，其診斷的靈敏度為65.60%，特異度為75.00%，陽性預(yù)測值為82.35%，陰性預(yù)測值為55.10%，準(zhǔn)確度為69.00%，F(xiàn)eNO檢測和Astograph法支氣管激發(fā)試驗相比，在診斷支氣管哮喘方面有統(tǒng)計學(xué)差異，但特異度較高，陽性預(yù)測值更有意義。Hewitt[9]對選入研究的氣道高反應(yīng)性患者經(jīng)過兩年跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，只有39%的患者最終診斷為哮喘。引起氣道高反應(yīng)性的因素較多，如呼吸道感染、長期吸煙者、COPD、部分正常人均有可能出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性，支氣管激發(fā)試驗在支氣管哮喘診斷方面靈敏度高，特異度較低，與FeNO檢測高特異度能互補(bǔ)，聯(lián)合應(yīng)用特異度可升高到91.67%，陽性預(yù)測值可升高到93.30%。也有部分哮喘患者中FeNO值低于27.5 ppb,非哮喘患者FeNO值高于27.5 ppb，哮喘組FeNO值低與使用抗炎類藥物或氣道炎癥類型有關(guān)。非哮喘組FeNO值增高的因素較多，常見的有鼻炎發(fā)作、呼吸道感染等。

綜上所述，疾病診斷是一個過程，人體組織器官發(fā)生慢性病理生理變化，達(dá)到一定程度時診斷為某種疾病。哮喘病理變化較復(fù)雜，不能明確某一種手段是最準(zhǔn)確的，都有一定的誤差和漏診率。臨床上只有多方面考慮，結(jié)合臨床表現(xiàn)才能最大程度地避免誤診和漏診。FeNO檢測與支氣管激發(fā)試驗有相關(guān)性，在支氣管哮喘診斷中聯(lián)合應(yīng)用，其敏感度有所下降，但可提高特異度，臨床上有一定的使用價值。

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