鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對N3-ⅢB期非小細(xì)胞肺癌根治性放化療的預(yù)后意義

胡靜 鄭璐 張歡樂 丁祺 陸妙珍 徐國棟 李旎

2015年流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，我國肺癌發(fā)病率及死亡率均居各類惡性腫瘤之首[1]。肺癌患者中確診為非小細(xì)胞肺癌（Non small cell lung cancer，NSCLC）的約占85%，其中25%～40%表現(xiàn)為局部晚期[2]。部分局限的ⅢA期NSCLC患者可以行手術(shù)切除；而對于病變范圍更廣、腫瘤不可切除或不適合手術(shù)的Ⅲ期患者，同步放化療是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[3]。對于某些因體力狀況差、合并多種嚴(yán)重并發(fā)癥、體重下降明顯等無法耐受同步放化療的患者，可考慮行單純放療或序貫放化療[3]。鎖骨上淋巴結(jié)（SCLN）轉(zhuǎn)移是NSCLC不可手術(shù)的指征之一。在美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）第7版中，對側(cè)縱隔、對側(cè)肺門、同側(cè)或?qū)?cè)前斜角肌或鎖骨上區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均歸為N3期。手術(shù)切除SCLN從技術(shù)上來說是可行的，但手術(shù)數(shù)據(jù)顯示N3期患者的預(yù)后不佳，提示這部分患者不適合手術(shù)治療[4-5]。研究顯示，接受同步或序貫放化療的Ⅲ期NSCLC患者的中位生存期為15～20個月，5年生存率為20%～30%[6-7]。在既往奠定同步放化療作為Ⅲ期NSCLC治療地位的臨床研究中，有些剔除了SCLN+的患者[8-9]，有些包含了這部分群體[10-11]。雖然部分隨機(jī)對照研究顯示N3-ⅢB期NSCLC患者能從同步放化療中獲益，但目前沒有明確證據(jù)表明SCLN+的NSCLC患者接受根治性放化療后，能獲得與其他N3期患者同樣的療效。故筆者分析接受放化療的N3-Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料，以探討SCLN+患者能否獲得與其他N3期患者相同的生存效益。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇本院2010年1月至2017年3月收治的245例接受根治性放化療的N3-ⅢB期NSCLC患者為研究對象。所有患者經(jīng)支氣管鏡活檢或經(jīng)皮肺穿刺活檢取得病理組織，根據(jù)AJCC第7版確定分期。對所有患者進(jìn)行病史詢問、體格檢查、血尿糞常規(guī)、血生化、腫瘤標(biāo)志物化驗、胸腹部增強(qiáng)CT、頭顱MRI檢查等，有條件患者可行18FDG-PET/CT。SCLN+的診斷標(biāo)準(zhǔn)：CT或B超提示SCLN短徑≥1cm或淋巴結(jié)包膜侵犯或環(huán)形強(qiáng)化，PET/CT陽性顯影（SUV＞3.0），或經(jīng)細(xì)針穿刺活檢或切除活檢后病理顯示為轉(zhuǎn)移性癌的淋巴結(jié)。

1.2 方法

1.2.1 放療方法 使用西門子Primus.h直線加速器，采用累及野，予6MV或10MV X線照射。部分患者采用普通放療，首先予前后兩野等中心對穿照射，至40Gy劑量時調(diào)整照射野角度避開脊髓，至治療劑量。部分患者采用調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)（IMRT），腫瘤靶區(qū)（GTV）包含原發(fā)腫瘤及區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，勾畫GTV外擴(kuò)0.6cm（鱗癌）或0.8cm（腺癌及其他）及相應(yīng)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)引流區(qū)為臨床靶區(qū)（CTV），CTV 外擴(kuò) 0.5～1cm 為計劃靶區(qū)（PTV）。對于周圍正常器官如食管、正常肺組織、心臟、脊髓等給予限量。放療劑量為54～66Gy不等，每日2Gy/（次·d），5次/周，共 6～7 周。

1.2.2 化療方法 采用以鉑類為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案，卡鉑（AUC 5）聯(lián)合紫杉類（紫杉醇135mg/m2或多西他賽 60mg/m2），順鉑（75mg/m2）聯(lián)合依托泊苷（100mg/m2，d1-3）或培美曲賽（500mg/m2）。同步化療周期為放療期間每3周1次，共4個周期。序貫化療為放療前后共給予2～4個周期的化療，每次間隔21d。

1.2.3 隨訪評估 根治性放化療結(jié)束后第1個月評估初步療效，之后每3個月隨訪1次。（1）照射野區(qū)域內(nèi)進(jìn)展包括局部復(fù)發(fā)（LR，局部原發(fā)腫瘤和/或受累淋巴結(jié)區(qū)）、區(qū)域復(fù)發(fā)（RR，照射野外區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（DM，照射野外其他器官轉(zhuǎn)移）。（2）體力狀況評分，反映腫瘤患者的生存質(zhì)量。0分為活動能力完全正常，與起病前活動能力無任何差異；1分為能自由走動及從事輕體力活動，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動；2分為能自由走動及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時間可以起床活動；3分為生活僅能部分自理，日間一半以上時間臥床或坐輪椅；4分為臥床不起，生活不能自理；5分為死亡。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗比較組間差異。應(yīng)用Cox比例風(fēng)險回歸模型評估影響生存的獨立預(yù)后因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SCLN+與 SCLN-患者臨床資料比較 245例NSCLC患者中，SCLN+117例（同側(cè)80例，對側(cè)27例，雙側(cè)9例），SCLN-128例。SCLN+與SCLN-患者臨床資料比較，見表1。

2.2 生存分析 245例患者根治性放化療后隨訪23（10，32）個月，所有患者總生存（OS）時間為 19（10，31）個月，無進(jìn)展生存（PFS）時間為 10（7，16）個月。SCLN+與SCLN-組患者 OS 時間分別為 18（10，30.5）、20（12，32）個月，1年生存率分別為66.5%、68.8%，3年生存率分別為22.4%、23.4%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖1a（插頁）。由于不是所有SCLN+都有病理確診，因此將病理診斷（pSN+，48例）與臨床診斷（cSN+，69例）患者進(jìn)行比較，pSN+與 cSN+患者 OS 時間分別為 18（9，28）、18.5（11，37）個月，1 年生存率分別為 64.6%、63.8%，3 年生存率分別為14.6%、26.1%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖 1b（插頁）。SCLN+與 SCLN-患者 1、3年P(guān)FS率分別為41.9%、16.2%和42.2%、13.3%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見圖1c（插頁）。

表1 SCLN+與SCLN-患者臨床資料比較[例（%）]

2.3 影響生存的獨立預(yù)后因素分析 原發(fā)腫瘤部位、放化療方式是影響OS的獨立預(yù)后因素（均P＜0.05）；而年齡、性別、體重下降、T分期、病理類型、SCLN+、放療技術(shù)、放療劑量均無OS無關(guān)（均P＞0.05）。年齡、原發(fā)腫瘤部位、放化療方式是影響PFS的獨立預(yù)后因素（均P＜0.05）；而性別、體重下降、T分期、病理類型、SCLN+、放療技術(shù)、放療劑量均與PFS無關(guān)（均P＞0.05），見表2。

2.4 隨訪情況 在隨訪過程中，178例（72.7%）患者發(fā)生了疾病進(jìn)展。其中LR 53例（21.6%），RR 33例（13.5%），DM 92例（37.6%）。SCLN+患者DM率為 44.4%（52/117），略高于 SCLN-患者的 31.3%（40/128），但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

本研究結(jié)果證實SCLN+的Ⅲ期NSCLC患者在接受根治性放化療后，能獲得與其他N3-Ⅲ期患者相似的生存獲益。這也證實了AJCC將SCLN轉(zhuǎn)移歸為N3期且認(rèn)為是區(qū)域淋巴結(jié)的原因[12]。部分學(xué)者認(rèn)為鎖骨上區(qū)同縱隔區(qū)一樣，可包含在一個放射野內(nèi)，因此這部分患者可通過放療聯(lián)合或不聯(lián)合化療提高局控率。而另一部分學(xué)者認(rèn)為惡性SCLN腫大可能預(yù)示著早期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，所以這部分患者應(yīng)該采取全身化療。根據(jù)2017版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南，根治性放化療是不可手術(shù)Ⅲ期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。在本研究中，部分患者因體力狀況或其他合并癥或個人因素，而采用了序貫放化療。目前關(guān)于不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC臨床研究，就是否納入SCLN+患者仍存在爭議。美國腫瘤放射治療協(xié)作組的一些前瞻性隨機(jī)對照研究將SCLN+患者等同其他不可手術(shù)的Ⅲ期患者，并將其入組[13]；但也有一些研究將這部分患者排除在外[10-11]。為了探究這部分患者接受CRT后能否取得與其他縱隔N3期患者一樣的預(yù)后，筆者分析了本院245例N3-ⅢB期（AJCC第7版）NSCLC的臨床資料。其中SCLN+的中位OS為18個月，中位PFS為10個月，與其他N3患者差異不明顯。某文獻(xiàn)薈萃分析了美國腫瘤放射治療協(xié)作組5個臨床試驗256例ⅢB期（AJCC第7版）NSCLC患者接受根治性放化療，47例SCLN+患者與209例SCLN-患者的預(yù)后相近，SCLN+組中位OS為16.2個月，SCLN-組為15.6個月[14]。Fernandes等[15]分析了106例接受根治性放化療或放療的Ⅲ期NSCLC患者，其中SCLN+患者中位OS為31.3個月，1、2年OS率分別為73.3%、51.9%。上述兩項研究納入的ⅢB或Ⅲ期除了N3期患者，還包括了T1～4N2。生存分析不是本文的唯一的研究終點，本研究只還發(fā)現(xiàn)SCLN+組疾病進(jìn)展與SCLN-組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

表2 影響生存的獨立預(yù)后因素分析

在臨床實踐中，根據(jù)無瘤原則，手術(shù)能否完整切除是影響預(yù)后的重要因素。腫塊較大或多站N2轉(zhuǎn)移往往預(yù)示著較差的預(yù)后，被視為無手術(shù)指征[16]。而放療技術(shù)可使淋巴引流累及野受到與原發(fā)灶相同劑量的照射。雖然目前有許多回顧性研究分析了不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC患者的預(yù)后因素[6，17]，但不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位的累及對于預(yù)后的影響尚不明確。Fernandes等[15]提出對側(cè)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、SCLN轉(zhuǎn)移以及多站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均不會降低OS。Dong等[18]收集了163例切除活檢和39例切取活檢獲得病理確診SCLN+的ⅢB或Ⅳ期患者，發(fā)現(xiàn)SCLN的數(shù)量、大小、部位或是否固定并不預(yù)示著更差的OS。相同的是，本研究入組的根治性放化療患者SCLN+組也并沒有顯示更差的預(yù)后。因此，SCLN+患者與其他N3-Ⅲ期患者一樣，根治性放化療是最佳選擇。此外，筆者比較了病理確診與臨床確診的SCLN+患者的預(yù)后，結(jié)果顯示兩者OS差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Dong等[18]進(jìn)一步剖析了切除活檢（163例）與切取活檢（39例）對于SCLN+患者預(yù)后的影響，兩組中位OS分別為10.9、10.1個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且兩者并發(fā)癥發(fā)生率、局部復(fù)發(fā)率差異亦均無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然本研究顯示有無病理診斷對SCLN+患者的預(yù)后影響不大，但筆者還是建議盡早取得轉(zhuǎn)移部位的病理診斷。對于因腫塊較大、與周圍組織粘連等導(dǎo)致無法完整切除的SCLN+患者，部分切取活檢不失為獲取病理診斷的另一個選擇。

綜上所述，與 SCLN-比較，SCLN+對 N3-ⅢB期NSCLC患者接受根治性放化療的效果影響不大。

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