TACE聯合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌45例療效觀察

敬方園，舒 健，李玉偉

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院：1.放射科；2.介入科，四川瀘州 646000)

原發(fā)性肝癌是我國常見消化系統(tǒng)腫瘤之一，起病隱匿，早期癥狀無特異性，大部分患者發(fā)現時已是中晚期，僅15%～20%有手術切除的機會[1]。目前經動脈化療栓塞術(TACE)是不適合手術的中晚期原發(fā)性肝癌的首選[2]。當前，臨床使用的TACE灌注藥物尚無統(tǒng)一標準。三氧化二砷(As2O3)可抑制腫瘤新生血管形成、腫瘤侵襲及轉移，對肝實質的損失小，不良反應輕[3]。本研究比較TACE時聯合灌注As2O3與單用TACE之間療效的差異，現將研究結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年12月至2016年6月于本院介入科就診后診斷為中晚期原發(fā)性肝癌(根據中晚期肝癌分期的標準[4])的患者90例(隨訪時間至2017年3月)。其中，男72例，女18例，年齡48～83歲，平均61.9歲。根據TACE灌注化療藥物的不同分為兩組，研究組使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶及As2O3，對照組使用奧沙利鉑、氟尿嘧啶、吡柔比星。研究組45例，男37例，女8例，平均年齡61.2歲；中期38例，晚期7例；伴有肝硬化30例，乙型病毒性肝炎25例，肝功能異常15例，腹水6例，肺轉移5例，骨轉移3例，門靜脈癌栓3例，腔靜脈癌栓1例。對照組45例，男35例，女10例，平均年齡62.6歲；中期34例，晚期11例；伴有肝硬化32例，乙型病毒性肝炎39例，肝功能異常13例，腹水10例，肺轉移8例，骨轉移5例，門靜脈癌栓5例，腔靜脈癌栓3例。術前凝血功能正常，血小板大于或等于80×109/L，白細胞計數大于或等于4×109/L，總膽紅素小于1.5×正常上限值，谷丙轉氨酶小于2.0×正常上限值。本研究已取得醫(yī)院倫理委員會同意。兩組患者的基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

納入標準：(1)經影像學、實驗室檢查或病理、細胞學檢查，臨床診斷為原發(fā)性肝癌；(2)符合BCLC中晚期分期標準[4]；(3)無法外科手術切除；(4)肝功能Child-Pugh A級或B級；(5)介入手術前1個月內未進行任何抗腫瘤治療；(6)Karnofsky≥60分，預計生存期大于或等于3個月；(7)對本研究知情，自愿參加并簽署同意書；(8)隨訪資料完整。排除標準：(1)合并與原發(fā)性肝癌無關，可能影響病情的其他疾病；(2)患有不能配合臨床治療的精神疾??；(3)對砷劑過敏。

表1 研究組與對照組基本資料比較

1.2方法

1.2.1設備與儀器 X射線數字減影血管造影機(TOSHIBA/RTP14301J-GIE)、高壓注射器(TOSHIBA/MARK-V型)、64層螺旋CT(GELight speed 64層螺旋CT)、穿刺針機血管鞘組、5 F RH、豬尾巴導管、3 F微導管、0.035英寸型超滑導絲(日本TERUMO公司)。

圖1 原發(fā)性肝癌采用TACE聯合As2O3治療前后的增強CT影像

1.2.2治療方法 通過Seldinger法置導管于肝固有動脈，造影后明確是否存在肝動靜脈瘺、血管變異，再置入微導管超選至腫瘤供血動脈，緩慢灌注化療藥物。兩組均使用奧沙利鉑[100 mg，賽諾菲安萬特(杭州)制藥有限公司]+氟尿嘧啶(1 g，天津金耀安極端有限公司)，研究組使用As2O3碘油乳劑(As2O310 mg/m2，北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司)；對照組使用吡柔比星碘油乳劑(吡柔比星20 mg，深圳萬樂藥業(yè)有限公司)，碘油5～15 mL(法國GUERBET公司)，灌注時間至少20 min，待栓塞結束后再次造影明確腫瘤栓塞效果，視情況追加明膠海綿及PVA顆粒。研究組、對照組使用明膠海綿及PVA顆粒分別為23、25例，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.18，P=0.83)。術后6～8周復查腹部增強CT、血常規(guī)、生化、甲胎蛋白。若發(fā)現腫瘤殘余活性灶，則再行TACE，直至未發(fā)現腫瘤殘余活性灶，之后每6～8周來院定期復查。若未發(fā)現腫瘤殘余活性灶，則不行TACE，直至發(fā)現腫瘤復發(fā)、轉移。所有患者至少行2次TACE。

1.2.3療效評價標準 療效評價按照mRECIST標準[5]。完全緩解(CR)：所有目標病灶動脈期增強顯影均消失；部分緩解(PR)：目標病灶(動脈期增強顯影)的直徑總和縮小大于或等于30%；病灶穩(wěn)定(SD)：縮小未達PR或增加未到PD；病灶進展(PD)：目標病灶的直徑總和增加大于或等于20%或出現新病灶；客觀有效率(RR)=CR+PR的發(fā)生率；疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD的發(fā)生率。2次TACE術后進行療效評價。

2 結 果

2.1近期療效 研究組45例，其中CR 5例，PR 21例，SD 13例，PD 6例，RR為57.7%，DCR為86.6%；對照組45例，其中CR 3例，PR 20例，SD 14 例，PD 8例，RR為51.1%，DCR為82.2%，兩組RR和DCR比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。研究組的增強CT圖像見圖1。

2.2腫瘤PFS 研究組與對照組的腫瘤PFS見圖2，兩組中位腫瘤無進展生存期(mPFS)分別為10個月和7個月，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

圖2 兩組的腫瘤PFS比較

圖3 兩組的OS比較

2.3OS 研究組與對照組的OS見圖3，兩組中位總生存期(mOS)分別為18.0個月和14.0個月，比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。

3 討 論

原發(fā)性肝癌發(fā)病率位于惡性腫瘤的第5位，病死率位于癌性死亡的第3位[6]，近年來發(fā)病率有增高趨勢[5]。單純TACE療效欠佳，因此栓塞時加入抗腫瘤藥物，使其緩慢釋放，誘導腫瘤細胞分化的同時促進其凋亡，還降低了此類藥物全身使用的不良反應[7]?？鼓[瘤藥物的選擇很大程度上會影響生存的結果[8]。鉑類化療藥物聯合TACE治療原發(fā)性肝癌的療效較好，已廣泛運用于臨床[9]。As2O3是砒霜的重要成分，早期用于治療急性早幼粒白血病，效果顯著。近年來國內外對As2O3用于肝癌的抗腫瘤治療進行了許多研究，明確了As2O3有誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤細胞生長的作用，而且對正常肝細胞及肝功能影響小[10]。

目前國內外關于TACE聯合As2O3治療原發(fā)性肝癌的報道尚少。FORNER等[6]對As2O3聯合TACE治療原發(fā)性肝癌進行了Meta分析，他們認為此種治療方案是有效、安全的。孟艷莉等[11]對60例結節(jié)型或彌漫性原發(fā)性肝癌進行研究，治療組在首次TACE后3 d給予As2O3靜脈滴注，連用2周，間歇3周后再行下一周期治療，對照組單純行TACE，兩組客觀有效率分別為36.7%、23.3%，無明顯差別，前者的mPFS(8個月)明顯長于后者(4個月)，遠期療效較明確。WANG等[12]通過分析周期性靜脈使用As2O3對TACE術后原發(fā)性肝癌患者的療效是否有差異，提出TACE聯合周期性靜脈輸注As2O3(10 mg/d，21 d，間隔2周，共4個周期)治療原發(fā)性肝癌療效可觀，能降低肝外轉移發(fā)生率，延長患者生存時間。由此可見靜脈使用As2O3療效可觀。但是全身靜脈使用As2O3治療周期和住院時間長，住院費用昂貴，而我國大部分患者經濟條件不樂觀，因此周期性靜脈使用As2O3的臨床可行性仍有待商榷。

本研究旨在探討動脈灌注As2O3治療原發(fā)性肝癌的療效及臨床可行性。研究結果顯示，研究組與對照組的RR和DCR無明顯差異，近期療效相近，與張新保等[13]的研究結果稍有出入，這可能與本研究病例數較少有關，尚需要進一步大樣本的研究來證實。于翔等[14]通過分析104例中晚期原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現觀察組(奧沙利鉑、氟脲苷、As2O3)的中位生存時間高于對照組(奧沙利鉑、氟脲苷、吡柔比星)，分別為12.78、7.97個月，指出含有As2O3的TACE方案療效更佳，可延長患者生存時間。胡琴等[15]收集53例中晚期原發(fā)性肝癌病例，通過研究比較后得出試驗組(含As2O3)mOS 14個月，對照組(不含As2O3)11個月，因此TACE聯合灌注As2O3可延長原發(fā)性肝癌患者的生存時間，與本研究中研究組的腫瘤mPFS、mOS長于對照組結果相符。這可能有以下3個方面的原因：(1)As2O3可通過多種途徑影響肝癌細胞的侵襲與轉移，從而抑制肝癌的復發(fā)與擴散，使病灶局限化[16]；(2)As2O3可阻斷肝癌腫瘤干細胞自我更新的進程，并提高腫瘤干細胞對其他化療藥物的敏感性，增強TACE的療效[17]；(3)As2O3可以通過減少調節(jié)T細胞對腫瘤的滲透，從而縮小腫瘤的體積和質量[18]。在2017年，LV等[19]對As2O3聯合TACE治療原發(fā)性肝癌進行了Meta分析后再次說明As2O3聯合TACE比不含As2O3的TACE療效更佳。綜上所述，本研究認為TACE聯合灌注As2O3較不灌注As2O3更能有效抑制腫瘤進展，延長患者的生存時間，并且也有研究指出動脈灌注As2O3不良反應小，療效好，治療周期及住院時間較短，經濟負擔較小，臨床應用前景可觀[20-21]。

本研究仍存在不足之處，病例數較少，隨訪時間較短，相關研究結果仍需大樣本、長期的隨訪進一步佐證。

需要重視的是As2O3具有劑量依賴性毒性[22]，其用量是影響療效與毒副反應的關鍵，如何在提高療效的同時降低毒副作用是臨床應用的重點，值得進一步研究。

[1]LAU W Y，LAI E C.Hepatocellular carcinoma:current management and recent advances[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2008，7(3)：237-257.

[2]MURATA S，MINE T，SUGIHARA F，et al.Interventional treatment for unresectable hepatocellular carcinoma[J].World J Gastroenterol，2014，20(37)：13453-13465.

[3]孟艷莉，胡鴻濤，黎海亮，等.三氧化二砷聯合動脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌肺轉移的臨床療效觀察[J].中華內科雜志，2012，51(12),971-974.

[4]BRUIX J，SHERMAN M.Management of hepatocellular carcinoma[J].Hepatology，2005，42(10)：1208-1236.

[5]PARK J O，LEE S I，SONG S Y，et al．Measuring response in solid tumors:comparison of RECIST and WHO response criteria [J]．Jpn J Clin Oncol，2003(33)：533-537．

[6]FORNER A，LLOVERT JM，BRUIX J.Hepatocellular carcinoma[J].Lancet，2012(379)：1245-1255.

[7]JOHNSTON F M，MAVROS M N，HERMAN J M，et al.Local therapies for hepatic metastases[J].J Natl Compr Canc Netw，2013，11(2)：153-160.

[8]SHI M，LU L G，FANG W Q，et al.Roles played by chemolipiodolization and embolization in chemoembolization for hepatocellular carcinoma:single-blind,randomized trial[J].J Natl Cancer Inst，2013，105(1)：59-68.

[9]WANG Y，SHEN Y.Unresectable hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization：clinical data from a single teaching hospital[J].Int J Clin Exp Med，2013，6(5)：367-371.

[10]LUO Q，LI Y，DENG J，et al.PRP-1 inhibitor sensitizes arsenic trioxide in hepatocellular carcinoma cells via abrogation of G2/M checkpoint and suppression of DNA damage repair[J].Chem Biol Interact，2015，226(25)：12-22.

[11]孟艷莉，黎海亮，郭晨陽，等．三氧化二砷聯合經肝動脈化療栓塞治療多結節(jié)型或彌漫型原發(fā)性肝癌的臨床研究[J]．介入放射學雜志，2015，24(8)：680-683．

[12]WANG H，LIU Y，WANG X，et al.Randomized clinical control study of locoregional therapy combined with arsenic trioxide for the treatment of hepatocellular carcinoma[J].Cancer，2015，121(17)：2917-2925.

[13]張新保,謝建功,譚章梅,等.含三氧化二砷介入方案治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].影像診斷與介入放射學，2011，20(1)：58-60.

[14]于翔，李剛，顧露，等.三氧化二砷經導管肝動脈化療栓塞介入治療中晚期肝癌臨床療效及安全性觀察[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2017,14(2)：49-51.

[15]胡琴，韋永明，管睿，等.TACE聯合三氧化二砷治療原發(fā)性肝癌的臨床研究[J].現代腫瘤醫(yī)學，2014，22(11):2679-2681.

[16]WANG G Z，ZHANG W，FANG Z T，et al.Arsenic trioxide:marked suppression of tumor metastasis potential by inhibiting the transcription factor twist in vivo and in vitro[J].J Cancer Res Clin Oncol，2014,40(7)：1125-1136.

[17]ZHANG K Z，ZHANG Q B，SUN H C，et al.Arsenic trioxide induces differentiation of CD133+hepatocellular carcinoma cells and prolongs posthepatectomy survival by targeting GLI1 expression in a mouse Model[J].J Hematol Oncol，2014，30(7)：28.

[18]WANG L，WANG R，FAN L，et al.Arsenic trioxide is an immune adjuvant in liver cancer treatment[J].Mol Immunol，2017，1(81)：118-126.

[19]LV X H，WANG C H，XIE Y.Arsenic trioxide combined with transarterial chemoembolization for primary liver cancer:a meta-analysis[J].J Gastroenterol Hepatol，2017，3(15):13789

[20]ZHOU J.Arsenic trioxide:an ancient drug revived[J].Chin Med J(Engl)，2012，125(19)：3556-3560.

[21]彭貴主，葉啟發(fā)，王壘.三氧化二砷治療肝癌的出路——聯合用藥[J].肝膽胰外科雜志，2017,28(6)：441-447.

[22]JIAO Y H，ZHANG Q，PAN L L，et al.Rat liver mitochondrial dysfunction induced by an organic arsenical compound 4-(2-nitrobenzaliminyl) phenyl arsenoxide[J].J Membr Biol，2015，248(6)：1071-1078.