徐桂麗 胡德峰 曹祖威 林道冠
1三亞市人民醫(yī)院耳鼻喉科(海南三亞 572000);貴州省人民醫(yī)院2體檢中心,3聽力中心(貴陽(yáng) 550002)
突發(fā)性聾又稱突發(fā)感音神經(jīng)性聾為臨床常見疾病,目前本病國(guó)內(nèi)外指南[1-2]均建議進(jìn)行分型治療,而所有分型中以中高頻下降型和全聾型患者的治療效果更為不佳[3],對(duì)于此兩類分型單獨(dú)用藥往往不能發(fā)揮較好療效,故此需考慮合理的聯(lián)合用藥治療。而雖然聯(lián)合治療方案較多,但其具體的聯(lián)用依據(jù)和相關(guān)聯(lián)用方案的選擇依據(jù)研究卻略顯不足,本研究由此出發(fā),提出聯(lián)合治療方案的一個(gè)初步的選擇標(biāo)準(zhǔn),并將此方案用于2013年12月至2017年5月間醫(yī)院耳鼻喉科高頻下降型突發(fā)性聾患者的治療中,報(bào)告如下。
1.1 一般資料參考突發(fā)性聾的診斷和治療指南[1]及納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2013年12月至2017年5月間在醫(yī)院耳鼻喉科接受治療的82例(82耳)高頻下降型突發(fā)性聾患者作為本次研究對(duì)象,患者入院時(shí)均接受病史采集、聲導(dǎo)抗、耳內(nèi)鏡、純音聽閾等檢查,并于必要時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查以排除中耳器質(zhì)性病變,其中男47例,女35例,平均(41.7±7.9)歲,所有患者進(jìn)行研究前均告知病情及本次研究流程并簽署知情同意書,同時(shí)獲得院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)入組患者年齡18~60歲,不限定具體性別;(2)病程在2周內(nèi);(3)對(duì)于治療方案中涉及的相關(guān)藥物無(wú)相關(guān)禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)患側(cè)耳存在手術(shù)史或者創(chuàng)傷史;(2)存在糖皮質(zhì)激素、利多卡因等用藥禁忌的相關(guān)疾病如高血壓、糖尿病等;(3)有耳毒性藥物使用史、中耳炎或長(zhǎng)期噪音接觸史。將上述患者分為兩組,兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示樣本均衡性良好。見表1。
表1 兩組患者的臨床資料Tab.1 Patients characteristic of two groups ±s
表1 兩組患者的臨床資料Tab.1 Patients characteristic of two groups ±s
1.2 治療方法
1.2.1 對(duì)照組對(duì)照組采用同期聯(lián)合治療:0.9%生理鹽水250 mL+金納多105.0 mg靜脈滴注,連用10 d+1 mg/(kg·d)劑量晨起頓服潑尼松(最大劑量為60 mg),連用3 d,如有效延長(zhǎng)2 d+2%利多卡因10 mL靜脈滴注,連用10 d。
1.2.2 觀察組觀察組采用同期聯(lián)合治療:1 mg/(kg·d)劑量晨起頓服潑尼松(最大劑量為60 mg),連用3 d,如有效延長(zhǎng)2 d+高壓氧治療(國(guó)產(chǎn)醫(yī)用高壓氧艙進(jìn)行高壓氧治療,壓力預(yù)定為2.5 ata,升壓20 min,預(yù)定值穩(wěn)壓者面罩吸純氧60 min,減壓30 min,每天1次),治療10 d+鼓室內(nèi)激素注射治療(通過耳內(nèi)鏡下經(jīng)鼓膜穿刺鼓室內(nèi)緩慢注射濃度為10 mg/mL的地塞米松1 mL,隔天1次,共5次,囑患者30 min內(nèi)禁移動(dòng)及吞咽以防藥物經(jīng)咽鼓管流失)。
1.3 療效評(píng)價(jià)療程結(jié)束后復(fù)查受損頻率的純音聽閾(2 000~8 000 Hz平均氣導(dǎo)聽閾),結(jié)合《突發(fā)性耳聾的診斷和治療指南(2015)》評(píng)價(jià)療效[1]:無(wú)效:受損頻率平均聽力改善<15 dBHL;有效:受損平均聽力提高15~30 dBHL;顯效:受損頻率平均聽力提高>30 dBHL;痊愈:受損頻率聽閾恢復(fù)至正常,或達(dá)此次患病前水平,或達(dá)健耳水平。耳鳴、耳悶等并發(fā)癥狀的療效判定參照文獻(xiàn)[3]。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 19.0軟件分析處理,其中年齡、病程、受損平均純音聽閾等計(jì)量資料采用±s表示,符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),性別、并發(fā)癥、臨床療效等計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用例數(shù)或百分比表示,通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較,不良反應(yīng)率運(yùn)用Fisher確切概率檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組治療方案的治療效果評(píng)價(jià)治療后,兩組患者受損頻率的平均純音聽閾較治療前均改善明顯(P<0.05),但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.680,P=0.698)(表2);兩組治療方案的治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.230,P=0.816),但痊愈率方面觀察組較對(duì)照組更好(χ2=2.05,P=0.040)。見表3。
表2 兩組患者治療前、后受損頻率平均純音聽閾及組間聽力改善情況Tab.2 The average frequency of pure tone hearing valve and hearing improvement between the two groups before and after treatment x ± s,dBHL
2.2 兩組治療方案患者耳鳴、耳悶等并發(fā)癥狀的療效比較兩組治療方案伴發(fā)耳鳴、耳悶患者的總有效率經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見表4。
2.3 不良反應(yīng)分析兩組患者在治療期間未見明顯不良反應(yīng),觀察組患者行鼓室注射治療多存在一過性耳痛及眩暈,1例患者出現(xiàn)耳痛不適,但休息后均自行緩解,無(wú)需特殊處理。
表3 不同治療方案患者的聽力恢復(fù)情況Tab.3 Hearing recovery in patients with different regimens 例(%)
表4 不同治療方案患者的并發(fā)癥恢復(fù)情況Tab.4 Recovery of complications in patients with different treatment regimens 例(%)
突發(fā)感音神經(jīng)性聾屬于突發(fā)性的不明原因性疾病,血管栓塞或血栓形成、血管紋功能障礙、內(nèi)耳血管痙攣、膜迷路積水以及毛細(xì)胞損傷等均被認(rèn)為與其發(fā)病相關(guān)[4],因此雖然國(guó)內(nèi)外提出的治療方案較多,但真正被認(rèn)可的治療方式確極少。目前高頻下降型突發(fā)性聾認(rèn)可度較高的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為可能與毛細(xì)胞損傷、基膜上離子通道的異常分布及耳蝸螺旋器缺血、缺氧性損傷相關(guān)[5],而人體內(nèi)毛細(xì)胞損傷目前認(rèn)為是不可逆的[6],故而其在突發(fā)性聾的眾多分型中被認(rèn)為是治療難度較大的一類。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究顯示[7],所提出的治療方案中最優(yōu)的聯(lián)合治療方案其治療總有效率也僅為68.33%,故針對(duì)此類疾病急需優(yōu)選出一些合理的聯(lián)合治療方案。
目前針對(duì)突發(fā)性聾這類不明原因性疾病治療中“shotgun”療法應(yīng)用較廣,如:STRAUBE等[8]結(jié)合“shotgun”療法的多靶點(diǎn)治療思路用于頭痛治療,結(jié)果顯示聯(lián)合組要明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥組;而在突發(fā)性聾治療中,也有學(xué)者進(jìn)行過“shotgun”治療思路的嘗試,但結(jié)果顯示其療效并不比鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療更優(yōu)[9],查閱該方案可發(fā)現(xiàn)其選擇的幾種治療方式缺乏一定納入標(biāo)準(zhǔn)和原則,藥物間是否存在干擾并不可知。目前國(guó)內(nèi)2015年指南中推薦的激素、利多卡因、金納多聯(lián)合治療方案也屬于“shotgun”治療方案中的一種,但指南中并未提及其明確的選擇依據(jù)?!癝hotgun”治療僅是一個(gè)治療思路,其實(shí)質(zhì)為一個(gè)集合多種治療方式的聯(lián)合治療方案,為保證治療準(zhǔn)確性,有必要對(duì)納入的治療方式進(jìn)行一定優(yōu)選。筆者由此提出了4條“shotgun”治療方案的參考建議,以下就本次高頻下降型突發(fā)性聾治療為例進(jìn)行展開:(1)納入的治療方式需為各國(guó)指南中作為推薦方案或者備選(挽救性)方案;(2)盡量排除指南中明確拒絕的治療方案;(3)根據(jù)前2步所納入的治療方式,查閱是否有國(guó)內(nèi)外聯(lián)合用藥較高水平的相關(guān)RCT研究報(bào)道或是有相關(guān)聯(lián)用治療方面的循證醫(yī)學(xué)依據(jù),以確保所納入綜合治療方案無(wú)相互沖突,且最好是作用機(jī)制不同的治療方案,否則,需進(jìn)行一定基礎(chǔ)研究確認(rèn)聯(lián)合用藥安全后方可嘗試治療;(4)確定綜合治療方案后,建議先結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)先小范圍嘗試,期間需嚴(yán)密觀察患者疾病進(jìn)展和身體各項(xiàng)指標(biāo)的逐步研究思路。結(jié)合上述思路,筆者由步驟1、2(結(jié)合國(guó)內(nèi)、美國(guó)及德國(guó)突發(fā)性聾診療指南)納入全身糖皮質(zhì)激素、鼓室內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素和高壓氧3種治療方式,且經(jīng)查上述幾種治療方式兩兩聯(lián)合治療在國(guó)內(nèi)外均有較多的臨床治療案例[10-11],同時(shí)部分文獻(xiàn)提及了3組方案聯(lián)合治療突發(fā)性聾的思路[12],其聯(lián)合用藥已具備一定安全性,在確?;颊邿o(wú)用藥禁忌時(shí)可考慮綜合治療,故而最終確定全身及局部糖皮質(zhì)激素用藥聯(lián)合高壓氧治療為觀察組的治療方案。
本次研究結(jié)果顯示,觀察組方案的治療總有效率與國(guó)內(nèi)指南推薦的治療方案(激素、利多卡因、金納多聯(lián)合治療)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),而其痊愈率則比其更優(yōu),同時(shí)在耳鳴、耳聾等并發(fā)癥、用藥安全性方面并無(wú)明顯差異,以上結(jié)果提示,經(jīng)本文提出的選擇標(biāo)準(zhǔn)入選的聯(lián)合治療思路與指南所提出方法療效上具備非劣性,其綜合作用機(jī)制可能為:全身糖皮質(zhì)激素通過與分布在內(nèi)耳螺旋韌帶、Corti器和血管紋的受體結(jié)合,減輕內(nèi)耳炎性反應(yīng),防止耳蝸缺血缺氧性損傷,維護(hù)耳蝸的正常功能起效;而高壓氧治療是通過增加缺血很敏感的組織(耳蝸)的局部氧分壓,進(jìn)而減輕缺血-再灌注和自由基對(duì)耳蝸的損傷,減輕缺氧和水腫、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)感染和缺血的宿主反應(yīng)[13]而發(fā)揮治療作用。國(guó)內(nèi)一篇突發(fā)感音神經(jīng)性聾的Meta分析顯示[14],高壓氧聯(lián)合藥物治療相比單獨(dú)激素治療可發(fā)揮更好的療效;而鼓室內(nèi)給藥可不經(jīng)過血-迷路屏障而直接由圓窗膜吸收、擴(kuò)散入耳,可有效解決全身激素用藥后靶向部位治療濃度低問題,使得內(nèi)耳中的藥物濃度達(dá)到較高水平,且相比耳后注射對(duì)于高頻突發(fā)性聾患者效果更佳[15],全身副作用小,不需逐漸減量即可停藥,依從性較高。將3種治療方式聯(lián)用一方面通過局部激素用藥使得藥物以最短時(shí)間達(dá)到更高濃度,而通過全身用藥與更多激素受體結(jié)合而發(fā)揮綜合療效,同時(shí)通過藥物與非藥物作用(高壓氧治療)這種多維度方式發(fā)揮更好的治療效果。
綜上所述,激素聯(lián)合高壓氧治療方案治療高頻下降型突發(fā)性聾療效較好,且可有效緩解患者耳鳴、耳悶并發(fā)癥,用藥相對(duì)安全,為治療高頻下降型突發(fā)性聾疾病提供一個(gè)可能的治療新思路,此外本次研究提出的聯(lián)合療法的納入治療思路對(duì)于不明原因性疾病聯(lián)合治療方案優(yōu)選可提供一定參考。需指出的是,本文僅對(duì)筆者所提出的符合選入標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合治療方案與指南所提治療方案對(duì)高頻突發(fā)性聾患者的影響進(jìn)行考察,本方案是否可以繼續(xù)優(yōu)化以及具體治療方案對(duì)患者毛細(xì)胞的影響及相關(guān)作用機(jī)制還需繼續(xù)跟進(jìn),同時(shí)研究樣本量尚顯不足,仍缺乏多中心大樣本研究確認(rèn)療效。
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