不同聯(lián)合治療方案治療高頻下降型突發(fā)性聾患者的療效比較

徐桂麗 胡德峰 曹祖威 林道冠

1三亞市人民醫(yī)院耳鼻喉科（海南三亞 572000）；貴州省人民醫(yī)院2體檢中心，3聽力中心（貴陽(yáng) 550002）

突發(fā)性聾又稱突發(fā)感音神經(jīng)性聾為臨床常見疾病，目前本病國(guó)內(nèi)外指南［1-2］均建議進(jìn)行分型治療，而所有分型中以中高頻下降型和全聾型患者的治療效果更為不佳［3］，對(duì)于此兩類分型單獨(dú)用藥往往不能發(fā)揮較好療效，故此需考慮合理的聯(lián)合用藥治療。而雖然聯(lián)合治療方案較多，但其具體的聯(lián)用依據(jù)和相關(guān)聯(lián)用方案的選擇依據(jù)研究卻略顯不足，本研究由此出發(fā)，提出聯(lián)合治療方案的一個(gè)初步的選擇標(biāo)準(zhǔn)，并將此方案用于2013年12月至2017年5月間醫(yī)院耳鼻喉科高頻下降型突發(fā)性聾患者的治療中，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料參考突發(fā)性聾的診斷和治療指南［1］及納入排除標(biāo)準(zhǔn)選擇2013年12月至2017年5月間在醫(yī)院耳鼻喉科接受治療的82例（82耳）高頻下降型突發(fā)性聾患者作為本次研究對(duì)象，患者入院時(shí)均接受病史采集、聲導(dǎo)抗、耳內(nèi)鏡、純音聽閾等檢查，并于必要時(shí)進(jìn)行影像學(xué)檢查以排除中耳器質(zhì)性病變，其中男47例，女35例，平均（41.7±7.9）歲，所有患者進(jìn)行研究前均告知病情及本次研究流程并簽署知情同意書，同時(shí)獲得院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）入組患者年齡18～60歲，不限定具體性別；（2）病程在2周內(nèi)；（3）對(duì)于治療方案中涉及的相關(guān)藥物無(wú)相關(guān)禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患側(cè)耳存在手術(shù)史或者創(chuàng)傷史；（2）存在糖皮質(zhì)激素、利多卡因等用藥禁忌的相關(guān)疾病如高血壓、糖尿病等；（3）有耳毒性藥物使用史、中耳炎或長(zhǎng)期噪音接觸史。將上述患者分為兩組，兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示樣本均衡性良好。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料Tab.1 Patients characteristic of two groups ±s

表1 兩組患者的臨床資料Tab.1 Patients characteristic of two groups ±s

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組對(duì)照組采用同期聯(lián)合治療：0.9%生理鹽水250 mL+金納多105.0 mg靜脈滴注，連用10 d+1 mg/（kg·d）劑量晨起頓服潑尼松（最大劑量為60 mg），連用3 d，如有效延長(zhǎng)2 d+2%利多卡因10 mL靜脈滴注，連用10 d。

1.2.2 觀察組觀察組采用同期聯(lián)合治療：1 mg/（kg·d）劑量晨起頓服潑尼松（最大劑量為60 mg），連用3 d，如有效延長(zhǎng)2 d+高壓氧治療（國(guó)產(chǎn)醫(yī)用高壓氧艙進(jìn)行高壓氧治療，壓力預(yù)定為2.5 ata，升壓20 min，預(yù)定值穩(wěn)壓者面罩吸純氧60 min，減壓30 min，每天1次），治療10 d+鼓室內(nèi)激素注射治療（通過耳內(nèi)鏡下經(jīng)鼓膜穿刺鼓室內(nèi)緩慢注射濃度為10 mg/mL的地塞米松1 mL，隔天1次，共5次，囑患者30 min內(nèi)禁移動(dòng)及吞咽以防藥物經(jīng)咽鼓管流失）。

1.3 療效評(píng)價(jià)療程結(jié)束后復(fù)查受損頻率的純音聽閾（2 000～8 000 Hz平均氣導(dǎo)聽閾），結(jié)合《突發(fā)性耳聾的診斷和治療指南（2015）》評(píng)價(jià)療效［1］：無(wú)效：受損頻率平均聽力改善＜15 dBHL；有效：受損平均聽力提高15～30 dBHL；顯效：受損頻率平均聽力提高＞30 dBHL；痊愈：受損頻率聽閾恢復(fù)至正常，或達(dá)此次患病前水平，或達(dá)健耳水平。耳鳴、耳悶等并發(fā)癥狀的療效判定參照文獻(xiàn)［3］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 19.0軟件分析處理，其中年齡、病程、受損平均純音聽閾等計(jì)量資料采用±s表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用兩組獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，性別、并發(fā)癥、臨床療效等計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用例數(shù)或百分比表示，通過χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，不良反應(yīng)率運(yùn)用Fisher確切概率檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療方案的治療效果評(píng)價(jià)治療后，兩組患者受損頻率的平均純音聽閾較治療前均改善明顯（P＜0.05），但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.680，P=0.698）（表2）；兩組治療方案的治療總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.230，P=0.816），但痊愈率方面觀察組較對(duì)照組更好（χ2=2.05，P=0.040）。見表3。

表2 兩組患者治療前、后受損頻率平均純音聽閾及組間聽力改善情況Tab.2 The average frequency of pure tone hearing valve and hearing improvement between the two groups before and after treatment x ± s，dBHL

2.2 兩組治療方案患者耳鳴、耳悶等并發(fā)癥狀的療效比較兩組治療方案伴發(fā)耳鳴、耳悶患者的總有效率經(jīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

2.3 不良反應(yīng)分析兩組患者在治療期間未見明顯不良反應(yīng)，觀察組患者行鼓室注射治療多存在一過性耳痛及眩暈，1例患者出現(xiàn)耳痛不適，但休息后均自行緩解，無(wú)需特殊處理。

表3 不同治療方案患者的聽力恢復(fù)情況Tab.3 Hearing recovery in patients with different regimens 例（%）

表4 不同治療方案患者的并發(fā)癥恢復(fù)情況Tab.4 Recovery of complications in patients with different treatment regimens 例（%）

3 討論

突發(fā)感音神經(jīng)性聾屬于突發(fā)性的不明原因性疾病，血管栓塞或血栓形成、血管紋功能障礙、內(nèi)耳血管痙攣、膜迷路積水以及毛細(xì)胞損傷等均被認(rèn)為與其發(fā)病相關(guān)［4］，因此雖然國(guó)內(nèi)外提出的治療方案較多，但真正被認(rèn)可的治療方式確極少。目前高頻下降型突發(fā)性聾認(rèn)可度較高的發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為可能與毛細(xì)胞損傷、基膜上離子通道的異常分布及耳蝸螺旋器缺血、缺氧性損傷相關(guān)［5］，而人體內(nèi)毛細(xì)胞損傷目前認(rèn)為是不可逆的［6］，故而其在突發(fā)性聾的眾多分型中被認(rèn)為是治療難度較大的一類。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心研究顯示［7］，所提出的治療方案中最優(yōu)的聯(lián)合治療方案其治療總有效率也僅為68.33%，故針對(duì)此類疾病急需優(yōu)選出一些合理的聯(lián)合治療方案。

目前針對(duì)突發(fā)性聾這類不明原因性疾病治療中“shotgun”療法應(yīng)用較廣，如：STRAUBE等［8］結(jié)合“shotgun”療法的多靶點(diǎn)治療思路用于頭痛治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組要明顯優(yōu)于單獨(dú)用藥組；而在突發(fā)性聾治療中，也有學(xué)者進(jìn)行過“shotgun”治療思路的嘗試，但結(jié)果顯示其療效并不比鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療更優(yōu)［9］，查閱該方案可發(fā)現(xiàn)其選擇的幾種治療方式缺乏一定納入標(biāo)準(zhǔn)和原則，藥物間是否存在干擾并不可知。目前國(guó)內(nèi)2015年指南中推薦的激素、利多卡因、金納多聯(lián)合治療方案也屬于“shotgun”治療方案中的一種，但指南中并未提及其明確的選擇依據(jù)?！癝hotgun”治療僅是一個(gè)治療思路，其實(shí)質(zhì)為一個(gè)集合多種治療方式的聯(lián)合治療方案，為保證治療準(zhǔn)確性，有必要對(duì)納入的治療方式進(jìn)行一定優(yōu)選。筆者由此提出了4條“shotgun”治療方案的參考建議，以下就本次高頻下降型突發(fā)性聾治療為例進(jìn)行展開：（1）納入的治療方式需為各國(guó)指南中作為推薦方案或者備選（挽救性）方案；（2）盡量排除指南中明確拒絕的治療方案；（3）根據(jù)前2步所納入的治療方式，查閱是否有國(guó)內(nèi)外聯(lián)合用藥較高水平的相關(guān)RCT研究報(bào)道或是有相關(guān)聯(lián)用治療方面的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以確保所納入綜合治療方案無(wú)相互沖突，且最好是作用機(jī)制不同的治療方案，否則，需進(jìn)行一定基礎(chǔ)研究確認(rèn)聯(lián)合用藥安全后方可嘗試治療；（4）確定綜合治療方案后，建議先結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)先小范圍嘗試，期間需嚴(yán)密觀察患者疾病進(jìn)展和身體各項(xiàng)指標(biāo)的逐步研究思路。結(jié)合上述思路，筆者由步驟1、2（結(jié)合國(guó)內(nèi)、美國(guó)及德國(guó)突發(fā)性聾診療指南）納入全身糖皮質(zhì)激素、鼓室內(nèi)局部注射糖皮質(zhì)激素和高壓氧3種治療方式，且經(jīng)查上述幾種治療方式兩兩聯(lián)合治療在國(guó)內(nèi)外均有較多的臨床治療案例［10-11］，同時(shí)部分文獻(xiàn)提及了3組方案聯(lián)合治療突發(fā)性聾的思路［12］，其聯(lián)合用藥已具備一定安全性，在確?；颊邿o(wú)用藥禁忌時(shí)可考慮綜合治療，故而最終確定全身及局部糖皮質(zhì)激素用藥聯(lián)合高壓氧治療為觀察組的治療方案。

本次研究結(jié)果顯示，觀察組方案的治療總有效率與國(guó)內(nèi)指南推薦的治療方案（激素、利多卡因、金納多聯(lián)合治療）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），而其痊愈率則比其更優(yōu)，同時(shí)在耳鳴、耳聾等并發(fā)癥、用藥安全性方面并無(wú)明顯差異，以上結(jié)果提示，經(jīng)本文提出的選擇標(biāo)準(zhǔn)入選的聯(lián)合治療思路與指南所提出方法療效上具備非劣性，其綜合作用機(jī)制可能為：全身糖皮質(zhì)激素通過與分布在內(nèi)耳螺旋韌帶、Corti器和血管紋的受體結(jié)合，減輕內(nèi)耳炎性反應(yīng)，防止耳蝸缺血缺氧性損傷，維護(hù)耳蝸的正常功能起效；而高壓氧治療是通過增加缺血很敏感的組織（耳蝸）的局部氧分壓，進(jìn)而減輕缺血-再灌注和自由基對(duì)耳蝸的損傷，減輕缺氧和水腫、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)感染和缺血的宿主反應(yīng)［13］而發(fā)揮治療作用。國(guó)內(nèi)一篇突發(fā)感音神經(jīng)性聾的Meta分析顯示［14］，高壓氧聯(lián)合藥物治療相比單獨(dú)激素治療可發(fā)揮更好的療效；而鼓室內(nèi)給藥可不經(jīng)過血-迷路屏障而直接由圓窗膜吸收、擴(kuò)散入耳，可有效解決全身激素用藥后靶向部位治療濃度低問題，使得內(nèi)耳中的藥物濃度達(dá)到較高水平，且相比耳后注射對(duì)于高頻突發(fā)性聾患者效果更佳［15］，全身副作用小，不需逐漸減量即可停藥，依從性較高。將3種治療方式聯(lián)用一方面通過局部激素用藥使得藥物以最短時(shí)間達(dá)到更高濃度，而通過全身用藥與更多激素受體結(jié)合而發(fā)揮綜合療效，同時(shí)通過藥物與非藥物作用（高壓氧治療）這種多維度方式發(fā)揮更好的治療效果。

綜上所述，激素聯(lián)合高壓氧治療方案治療高頻下降型突發(fā)性聾療效較好，且可有效緩解患者耳鳴、耳悶并發(fā)癥，用藥相對(duì)安全，為治療高頻下降型突發(fā)性聾疾病提供一個(gè)可能的治療新思路，此外本次研究提出的聯(lián)合療法的納入治療思路對(duì)于不明原因性疾病聯(lián)合治療方案優(yōu)選可提供一定參考。需指出的是，本文僅對(duì)筆者所提出的符合選入標(biāo)準(zhǔn)的聯(lián)合治療方案與指南所提治療方案對(duì)高頻突發(fā)性聾患者的影響進(jìn)行考察，本方案是否可以繼續(xù)優(yōu)化以及具體治療方案對(duì)患者毛細(xì)胞的影響及相關(guān)作用機(jī)制還需繼續(xù)跟進(jìn)，同時(shí)研究樣本量尚顯不足，仍缺乏多中心大樣本研究確認(rèn)療效。

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