多學(xué)科視角探索現(xiàn)代中藥創(chuàng)制新模式
——浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥制劑室學(xué)術(shù)思想概述

浙江中醫(yī)藥大學(xué)中藥制劑實驗室以國家中醫(yī)藥管理局重點學(xué)科“中藥藥劑學(xué)”及國家中醫(yī)藥管理局三級實驗室、浙江省重中之重學(xué)科“中藥學(xué)學(xué)科”為依托，圍繞學(xué)科前沿，以中醫(yī)藥行業(yè)需求為導(dǎo)向，以中藥藥劑學(xué)為核心，綜合運用中藥炮制學(xué)、中藥化學(xué)、生物藥劑學(xué)、藥物動力學(xué)、高分子材料學(xué)及中藥藥理學(xué)等多個學(xué)科的理論和方法，在中藥新劑型與新技術(shù)、中藥新型遞藥系統(tǒng)及靶向制劑與中藥體內(nèi)過程三個方向開展高水平基礎(chǔ)研究與應(yīng)用基礎(chǔ)研究。實驗室學(xué)術(shù)帶頭人為李范珠教授。

一、學(xué)術(shù)研究概況

1.研究思路

本實驗室以傳承、弘揚中醫(yī)藥事業(yè)，推動中藥制劑現(xiàn)代化，創(chuàng)制現(xiàn)代中藥制劑為目標(biāo)，將中藥藥劑學(xué)與相關(guān)學(xué)科進行多學(xué)科交叉融合，提升研究能力和水平；以自主知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)與實用技術(shù)為導(dǎo)向，推進科研成果的轉(zhuǎn)化。在承擔(dān)的14項國家自然科學(xué)基金研究工作中不斷融入新思想、新思路和新理念，并將科研成果與現(xiàn)代中藥制劑研發(fā)相結(jié)合；同時，在研究中提出新方法和新模式，構(gòu)建新型、高效、特色化的現(xiàn)代中藥制劑研究平臺。

2.研究方法和研究模式

2.1 建立腦靶向遞藥系統(tǒng)構(gòu)建新策略

采用中藥低共熔物為吸收促進劑，開辟了從中藥中尋找高效低毒的混合吸收促進劑的新思路；同時以脂質(zhì)納米粒作為腦靶向載體，構(gòu)建了新型腦靶向遞藥系統(tǒng)；以腦微透析技術(shù)為核心，建立了腦藥動學(xué)“Brain-Microdialysis/Pharmackinetices（B-MD/PK）”實驗方法，將藥動學(xué)研究從傳統(tǒng)的以血液（血藥濃度）為研究對象推進到細(xì)胞外液（如腦脊液、組織液等），開創(chuàng)了腦靶向遞藥系統(tǒng)構(gòu)建新策略（圖1）。

2.2 建立中藥靶向遞藥系統(tǒng)評價新方法

以“血液/腦部”同步微透析技術(shù)、“血液/腎臟”同步微透析技術(shù)、“血液/皮膚“同步微透析技術(shù)、“血液/關(guān)節(jié)腔”同步微透析技術(shù)，構(gòu)建了與中藥藥理作用特點相符合的中藥腎臟靶向遞藥系統(tǒng)、關(guān)節(jié)腔靶向遞藥系統(tǒng)及經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)評價新方法，為中藥靶向遞藥系統(tǒng)的開發(fā)提供了重要的研究方法。

2.3 建立中藥體內(nèi)過程研究新模式

國內(nèi)外首次建立微透析（MD）在線結(jié)合儀器分析、分析化學(xué)、電生理學(xué)及細(xì)胞分子生物學(xué)等學(xué)科技術(shù)的組合微透析技術(shù)平臺，實現(xiàn)了同步多靶點跟蹤中藥復(fù)方有效成分體內(nèi)動態(tài)變化及其相應(yīng)的藥理效應(yīng)，從而建立了中藥體內(nèi)過程研究新模式（圖3）。

圖1 腦靶向遞藥系統(tǒng)構(gòu)建新策略及腦微透析技術(shù)

圖2 腎臟、關(guān)節(jié)腔、皮膚微透析技術(shù)

圖3 組合微透析技術(shù)

二、科研團隊及職稱條件

目前，本實驗室成員20人人，其中教授3人，副教授2人，研究員2人，講師7人；其中有博士學(xué)位12人，45歲以下學(xué)術(shù)骨干7人，約占總數(shù)35%，實驗室的中青年學(xué)術(shù)帶頭人和骨干已經(jīng)形成。團隊成員中有高層次創(chuàng)新人才培養(yǎng)人員1名、新世紀(jì)優(yōu)秀人才培養(yǎng)人員1名、浙江省“新世紀(jì)151人才工程”重點資助培養(yǎng)人員1名、浙江省“新世紀(jì)151人才工程”第三層次培養(yǎng)人員1名、浙江省高校優(yōu)秀留學(xué)歸國人員稱號獲得者1名、浙江省優(yōu)秀科技工作者稱號獲得者1名、浙江省高等學(xué)校教學(xué)名師稱號獲得者1名。研究團隊涉及中藥學(xué)、藥理學(xué)、中藥藥劑等多學(xué)科鄰域，學(xué)科交叉，學(xué)術(shù)梯隊完整合理，長期合作，有較好的團結(jié)協(xié)助精神，研究基礎(chǔ)扎實，經(jīng)驗豐富。

三、實驗室條件及機制

實驗室現(xiàn)有工作用房300m2，固定資產(chǎn)逾400萬，分為3個研究室：中藥新劑型及新技術(shù)研究室、中藥靶向制劑研究室及中藥體內(nèi)過程研究室。本實驗室為國家中藥管理局中藥制劑三級實驗室，浙江省中藥制劑工程研究中心。實驗室配備了電感耦合等離子體質(zhì)譜儀、超高效液相色譜、馬爾文激光粒度測定儀、微透析儀、高效液相色譜、BECKMAN超速離心機、粒度儀、冷凍干燥機、超低溫冰箱、高壓勻質(zhì)機等先進的實驗儀器設(shè)備，為實驗室中藥新劑型與新技術(shù)的順利研究提供了可靠的硬件保障。實驗室所在單位設(shè)有專門的藥學(xué)科研平臺、專門細(xì)胞培養(yǎng)室、分子醫(yī)學(xué)研究所、分析測試中心，踐行實驗平臺開放共享原則，為項目的順利進行提供了可靠的硬件保障，常用儀器設(shè)備包括：蛋白質(zhì)譜儀、核磁共振儀、酶聯(lián)免疫儀、流式細(xì)胞儀、分光光度儀、低氧細(xì)胞培養(yǎng)箱、倒置（熒光）顯微鏡、激光共聚焦顯微鏡、液相色譜聯(lián)用質(zhì)譜儀、凝膠成像系統(tǒng)、Western Blot整套裝置等設(shè)備，且配備有專職高水平技術(shù)人員提供服務(wù)，為實驗室中藥靶向制劑研究相關(guān)部分的順利開展提供了可靠的硬件保障。同時，項目組所在單位設(shè)有專門的實驗動物中心和中藥炮制中心，為實驗室中藥體內(nèi)過程研究及中藥藥材鑒定等相關(guān)部分的順利開展提供了可靠的硬件保障（圖4）。實驗室建立了設(shè)施先進、功能齊全、管理規(guī)范的開放共享平臺，所有儀器設(shè)備及技術(shù)平臺對國內(nèi)外所有研究機構(gòu)、高校以及大型企業(yè)全面開放，為中藥藥劑學(xué)及相關(guān)學(xué)科的教學(xué)和科學(xué)研究提供了強有力的平臺支撐。

四、主要研究方向

1.中藥新型遞藥系統(tǒng)及靶向制劑研究

新型遞藥系統(tǒng)對提高藥物全身或局部作用、減少不良反應(yīng)、改善藥物體內(nèi)藥動學(xué)行為，獲得最佳治療效果具有重大的臨床應(yīng)用價值和廣闊發(fā)展前景。目前本實驗室主要致力于中藥腦靶向遞藥系統(tǒng)、經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)、腎臟靶向遞藥系統(tǒng)研究，構(gòu)建了神經(jīng)毒素納米粒、三氧化二砷介孔硅脂質(zhì)納米粒等中藥腦靶向遞藥系統(tǒng)，為中藥腦靶向遞送及腦膠質(zhì)瘤的治療提供高效防治新策略；構(gòu)建了雷公藤多苷納米粒、大黃酸及大黃酸/甘草酸脂質(zhì)納米粒等腎臟靶向遞藥系統(tǒng)，為高效、特異的慢性腎臟疾病的治療提供了新策略，并為有效發(fā)揮中藥多成分協(xié)同治療作用提供新思路和新方法、新策略；以傳遞體技術(shù)為核心，構(gòu)建了鹽酸青藤堿、三七皂苷、馬錢子堿等中藥經(jīng)皮遞藥系統(tǒng)，為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、閉合性軟組織損傷等疾病的防治以及皮膚護理提供了新策略；研制了神經(jīng)毒素微針透皮貼劑，進一步推動了動物藥經(jīng)皮給藥的發(fā)展（圖5）。

圖4 中藥制劑實驗室部分儀器展示

圖5 中藥新型遞藥系統(tǒng)及靶向制劑研究

圖6 中藥新劑型與新技術(shù)研究

2.中藥新劑型與新技術(shù)研究

面向行業(yè)需求，采用新輔料及新工藝，應(yīng)用新技術(shù)，發(fā)展新劑型，是創(chuàng)制現(xiàn)代中藥制劑的核心內(nèi)容。本實驗室采用微球制備技術(shù)、微丸制備技術(shù)、微乳及納米乳制備技術(shù)等新技術(shù)，進行了中藥緩釋微球、中藥微丸、中藥亞微乳制劑研究及產(chǎn)品開發(fā)。深入研究了川芎嗪殼聚糖微球、生血微丸、水飛薊賓葡甲胺緩釋組合微丸、銀杏酮酯緩釋微丸、大黃素結(jié)腸定位微丸、葛根素生物黏附微球、水飛薊賓過飽和自微乳、冰片鴨膽子油納米乳等新型中藥制劑（圖6）。

圖7 四逆湯組方原理及其體內(nèi)過程研究

3.中藥體內(nèi)過程研究

闡明中藥（復(fù)方）提取物、有效部位、有效成分的體內(nèi)過程，特別是其體內(nèi)代謝方式和代謝產(chǎn)物，對闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機制，推動現(xiàn)代中藥制劑的開發(fā)具有重要意義。本實驗室基于組合微透析技術(shù)，構(gòu)建了中藥體內(nèi)過程研究新模式，研究了四逆湯（顆粒）主要活性成分大鼠體內(nèi)過程，闡釋了四逆湯中烏頭類生物堿大鼠體內(nèi)吸收、代謝與其藥效和毒性之間的關(guān)系，為進一步開發(fā)四逆湯新制劑奠定了基礎(chǔ)（圖7）。結(jié)合代謝組學(xué)研究了四逆湯干預(yù)大鼠異丙腎上腺素心肌損傷模型的量效關(guān)系與組方配伍規(guī)律，借助現(xiàn)代科技手段以獨特的視角闡釋了四逆湯作用機制。同時,研究了丹參酮IIA促地高辛經(jīng)體外胎盤屏障轉(zhuǎn)運研究、茵陳蒿湯利膽退黃物質(zhì)基礎(chǔ)、當(dāng)歸補血湯對腎缺血再灌注損傷的保護作用。

五、科研成果及國內(nèi)外技術(shù)交流與合作

自實驗室成立以來，已完成國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等近20項科研項目。近五年已在各級雜志發(fā)表論文116篇，其中高質(zhì)量SCI論文29篇；團隊成員擔(dān)任《Int J Pharm》、《Pharm Res》、《ActaPharmacol Sin》、《Urology》、《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》等SCI雜志評審專家；擔(dān)任《藥學(xué)學(xué)報》、《中國藥學(xué)雜志》、《中草藥》、《世界科學(xué)技術(shù)——中醫(yī)藥現(xiàn)代化》、《中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)雜志》、《中成藥》等雜志編委，出版專著6部；榮獲各類科技獎勵9項；授權(quán)發(fā)明專利11項。

實驗室多年來一直注重與國內(nèi)同行的交流，與上海中醫(yī)藥大學(xué)、浙江大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)等高等學(xué)府建立了良好的合作關(guān)系。同時，實驗室也不忘加強與海外現(xiàn)進機構(gòu)的合作，如美國明尼蘇達(dá)州大學(xué)、美國哈佛大學(xué)、日本香川大學(xué)等。

實驗室（圖8）積極承辦及參與相關(guān)國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議，開展國內(nèi)外相關(guān)學(xué)術(shù)交流。承辦了第十一屆全國青年藥學(xué)工作者最新科研成果交流會、參加了2015-2017各年浙江省藥物制劑大會、長三角現(xiàn)代中藥創(chuàng)制及其重點關(guān)鍵技術(shù)論壇，參加第一屆亞洲阿登制藥技術(shù)研討會、北京“World Congress of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences”、2003-2017年中國藥學(xué)年會、2017年美國SAPA年會，世界中醫(yī)藥聯(lián)合會中藥制劑國際研討會、國際藥物制劑論壇等國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議百余人次。聘請國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的專家、學(xué)者到實驗室講學(xué)20余人次；派遣實驗室研究人員赴國內(nèi)外相關(guān)科研院所講學(xué)進修7人次。

圖8 中藥制劑實驗室合影

六、聯(lián)系我們

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