有氧運動對酒精性肝病保護的研究進展

黃文華 彭峰林

摘 ?要：本文闡述了有氧運動改善酒精性肝?。?alcohol liver disease，ALD）的傷害及發(fā)生的研究進展，為有氧運動緩解ALD提供理論依據(jù)。ALD是一種長期飲酒導致的肝臟疾病，肝臟氧化應激損傷、炎癥反應和自噬水平紊亂是其主要發(fā)病機制。肝臟細胞內活性氧（ROS）增加釋放造成氧化應激，抗氧化系統(tǒng)對ROS清除不及時造成肝臟氧化損傷;腸源性內毒素加劇炎癥反應，造成肝臟壞死及肝臟自噬水平受到酒精抑制都會加劇ALD的病理性進程。近期以抗氧化系統(tǒng)、相關細胞因子和細胞自噬為靶點進行研究切入，發(fā)現(xiàn)有氧運動可改善降低ALD造成的傷害，其具體作用如下：有氧運動可提高肝臟抗氧化能力，降低氧化應激水平;上調抗炎因子的表達，減少相關炎癥的影響;提高細胞自噬水平，維持肝細胞穩(wěn)態(tài)，以此達到改善和緩解ALD的作用。

關鍵詞：有氧運動 ?酒精性肝病 ?自噬 ?氧化應激

中圖分類號：G80-05 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文章編號：2095-2813（2020）04（b）-0227-03

Abstract： The progress of aerobic exercise to improve the damage and occurrence of ALD is described， which provides a theoretical basis for aerobic exercise to alleviate ALD. ALD is a liver disease caused by long-term drinking. The oxidative stress damage， inflammatory reaction and autophagic disorder of the liver are the main pathogenesis.Increased release of ROS causes oxidative stress， and antioxidant system does not prompt ROS clearance to cause liver oxidative damage.Intestinal endotoxin exacerbates the inflammatory response， causing liver necrosis and inhibition of alcohol autophagy levels by alcohol can exacerbate the pathological process of ALD. Research on anti-oxidation system， related cytokines and autophagy as a target， and found that aerobic exercise can improve the damage caused by ALD.The specific role is as follows：Aerobic exercise can improve liver antioxidant capacity and reduce oxidative stress;up-regulate the expression of anti-inflammatory factors and reduce the effects of related inflammation;improve the level of autophagy and maintain hepatocyte homeostasis to improve and alleviate ALD.

Key Words： Aerobic exercise; Alcoholic liver disease; Autophagy; Oxidative stress

酒精性肝病（ alcohol liver disease，ALD）是日常生活中常見的肝損傷形式，該病多發(fā)于飲酒過多的人群。酒精性肝病主要發(fā)病機制復雜，由多方面因素如氧化應激、腸源性內毒素攻擊和自噬水平紊亂[1]等原因相互作用導致疾病惡化。

隨著我國經(jīng)濟迅速發(fā)展和飲食結構、生活習慣的改變，我國人均酒精攝入越來越高，同時飲酒導致的慢性病和死亡人數(shù)逐年上升[2]，中國是全球飲酒致死人數(shù)最高的國家，每年有70萬中國人死于飲酒[3]。肝癌大部分是由肝硬化轉化而來，而酒精性肝病惡化成肝硬化又在其中占了絕大部分。無論是直接飲酒導致的死亡人數(shù)，還是間接導致的慢性病人數(shù)，飲酒導致的危險影響已經(jīng)無法忽視。

近年來，研究表明，有氧運動可以提高體內抗氧化系統(tǒng)清除氧自由基的能力[4]，上調抗炎因子的表達[5，6]和提升細胞自噬水平[7，8]等以此達到保護肝臟，減少受到酒精性肝病傷害的作用。

1 ?酒精性肝病的危害性

過量的飲酒會導致酒精性肝病，人體在攝入酒精后，酒精代謝產(chǎn)物中的乙醛和可以直接損傷肝細胞，在肝臟進行酒精代謝會產(chǎn)生大量反應性強的活性氧（ROS）。這些ROS造成的氧化應激反應是造成ALD的重要原因。酒精性肝病主要遵循著酒精性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纖維化、肝硬化、肝癌的過程模式。

酒精導致的慢性肝損傷和炎癥促進了肝硬化，并且激活了肝臟細胞再生的能力[8]。肝臟的修復再生機制若被短暫激活，則可以有效保護肝臟。若肝臟的修復再生機制長時間被激活，無法停止，則會導致細胞的無限再生，會促進肝癌的形成和發(fā)展。肝炎病毒感染和長期飲酒可激活先天性免疫功能，維持持久的炎癥反應和讓肝臟再生修復機制無節(jié)制的活躍，從而最終導致肝癌。

2 ?有氧運動對酒精性肝病的保護作用

2.1 肝細胞抗氧化功能和氧自由基清除能力

人體內的抗氧化系統(tǒng)一般分為2個，一個是以超氧化歧化酶（SOD）等為代表酶促抗氧化防御系統(tǒng)，另一個是以尿酸等小分子為代表的非酶促抗氧化系統(tǒng)。

在人過量飲酒后，乙醇進入肝臟進行代謝，代謝過程中會產(chǎn)生多種活潑的活性氧自由基，這些ROS會對肝臟組織和細胞進行多角度的攻擊，可能從以下幾個方向誘發(fā)肝硬化或進一步惡化成肝癌：（1）使細胞膜的脂質過量氧化;（2）蛋白質變性;（3）對DNA遺傳物質的損傷。

面對酒精誘發(fā)的肝臟嚴重氧化應激反應，就必須加強抗氧化應激能力，而有效的運動訓練就可以提高抗氧化能力和增強對氧化損傷的耐受。

在早期研究就發(fā)現(xiàn)大運動量耐力運動可以顯著提高機體的T-SOD水平。而SOD是酶促抗氧化系統(tǒng)中最重要的酶類之一，在酒精性肝病的形成和發(fā)展起到相當重要的作用。已有研究發(fā)現(xiàn)酒精性肝病的肝臟SOD活性顯著下降[4，9]。從氧化損傷指標和抗氧化酶指標上來看，無論是動物模型還是人體研究，有氧耐力運動都可以對ALD起到積極的緩解作用[5，10]。長期有氧耐力運動使得機體發(fā)生積極的適應性變化，對ROS的代謝增強。

2.2 降低肝臟炎癥反應

除了活性氧自由基對肝細胞和肝臟線粒體的氧化損傷造成和加劇酒精性肝病的形成和發(fā)展外，炎癥反應也是酒精性肝病的一個重要因素。腸源性內毒素（LPS）也是導致酒精性肝病惡化的重要原因[11]，其中LPS會通過門靜脈流入肝臟導致肝臟壞死、纖維化，造成“二次打擊”甚至進一步惡化導致肝癌。

而在人體體內的某些細胞分泌的小分子蛋白質稱為細胞因子，其參與調控體內相關炎癥反應。白細胞介素-10（IL-10）具有相當多的免疫調控功能，其中就包括抑制其他炎性因子如TNF-α等激活，以此減少LPS流入肝臟，保護肝臟減小受到酒精導致的損傷。Miller等人[12]的實驗發(fā)現(xiàn)IL-10等相關炎癥因子被激活后，通過激活肝細胞和肝臟內的巨噬細胞的表達從而達到降低肝臟受到酒精損傷和炎癥反應的作用。

2.3 肝細胞自噬的調控

自噬是一種必需的，保守的溶酶體降解途徑，通過消除蛋白質聚集物和受損的細胞器來控制細胞質的質量[13]。除了其重要的穩(wěn)態(tài)作用外，該降解途徑還涉及各種疾病，包括代謝病癥、癌癥和傳染病。自噬是哺乳動物中保守的溶酶體分解代謝過程，其通常受營養(yǎng)及能量可用性，缺氧和ROS的調節(jié)。

自噬在特定情況下，速率會發(fā)生變化，例如饑餓和長時間的運動訓練等。已有相當多的研究發(fā)現(xiàn)，運動會誘發(fā)自噬速率的上調，肝臟自噬的復雜性不僅源于其在生理和病理生理過程中的多種作用，而且還源于有助于其調節(jié)的多種機制。有氧運動最近被確定為小鼠多個器官中的有效自噬誘導劑，并且對某些疾病起著調節(jié)的作用。自噬在酒精性肝病中減少肝細胞脂滴的形成起到重要的作用，氧化應激中的ROS會激活自噬，自噬在早期酒精性肝病中起到保護代償作用，阻止脂肪肝的發(fā)展與惡化，并且長期飲酒會抑制自噬[14]。桑文華[15]也用自噬抑制劑的實驗證實，抑制自噬進程后，會加劇酒精誘導的肝損傷和炎癥，自噬在酒精誘導的肝損傷中可能具有保護效應。

3 ?小結與展望

氧化應激、炎癥反應及自噬失調這三大方面是導致酒精性肝病惡化的重要原因。有氧運動可抑制酒精性肝病、肝纖維化的惡化和發(fā)展，其作用如下：（1）有氧運動可增強體內和肝臟的抗氧化能力，降低肝臟內氧化應激水平。

（2）規(guī)律有氧運動顯著上調IL-10的表達，降低肝臟的炎癥反應。（3）有氧運動上調肝臟自噬速率，對早期酒精性肝病起到保護代償作用，后期穩(wěn)定自噬速率，抑制腫瘤的發(fā)展。總之，有氧運動可通過以上作用改善和緩解酒精攝入誘導的肝臟損傷，抑制酒精性肝病的惡化和發(fā)展。

對于有氧運動對酒精性肝病保護的研究，選擇何種具體方式和負荷的運動來誘導合適的肝臟、線粒體自噬水平和提高相應的抗氧化系統(tǒng)，以達到應對酒精性肝病的保護作用，使得保護作用最大化而不是過度運動造成傷害，是未來研究的重點之一。因為氧化應激、自噬和線粒體之間的生理機能并不是孤立的，其各自既在酒精性肝病的代謝中起到重要的作用，三者之間也是相互影響關聯(lián)的，同時自噬速率和活性氧含量又具有保護和損傷的雙重性。因此，在進行研究梳理時，應該以自噬水平具體處在何種速率和氧化產(chǎn)物的含量，如何才算是線粒體自噬的穩(wěn)態(tài)作為切入點進行深入的研究，深入探討三者橋梁的具體關系和機制。此外，對于有氧運動對于酒精性肝病的保護特點在進一步的區(qū)分和細化后，將對其相互影響規(guī)律有更深的認識。

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①基金項目：廣西壯族自治區(qū)研究生教育創(chuàng)新計劃項目（項目名稱：不同運動強度對急性酒精性損傷細胞自噬的影響和

機制研究，項目編號：XYCSW2018013）。

作者簡介：黃文華（1994—），男，漢族，廣西柳州人，碩士生在讀，研究方向：運動與健康促進。

通訊作者：彭峰林（1969—），男，漢族，湖南雙峰人，博士，教授，研究方向：運動適應的生物學機制，E-mail：

149127590@qq.com。