阿托伐他汀聯(lián)合黃芪對(duì)早期2型糖尿病腎病患者TGF-β1及腎功能的影響

王世蓉，張新

（遼寧省盤錦市遼河油田總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，遼寧 盤錦 124010）

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）又稱腎小球硬化癥是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為廣泛的腎小球結(jié)節(jié)性硬化，并逐步出現(xiàn)微量蛋白尿，大量蛋白尿，血肌酐上升，最終導(dǎo)致終末期腎功能衰竭，已逐漸成為糖尿病患者死亡的主要原因之一[1-3]。早期DN的發(fā)病機(jī)制主要包括：糖代謝異常、脂代謝異常、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激、遺傳因素、機(jī)體微炎癥狀態(tài)等[4-6]。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）在DN疾病發(fā)展過(guò)程中起重要作用[7-8]。為進(jìn)一步研究TGF-β1在2型糖尿病腎?。╰ype 2 diabetic nephropathy，T2DN）患者體內(nèi)的變化趨勢(shì)，尋找更好的治療方案。本研究納入早期T2DN患者，采用隨機(jī)對(duì)照的方法評(píng)估阿托伐他汀聯(lián)合黃芪的安全有效性，以及這種治療方式對(duì)早期T2DN患者TGF-β1及腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年4月-2016年3月遼河油田總醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的2型糖尿病合并早期腎病的患者135例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡30～70歲，性別不限；②符合診斷標(biāo)準(zhǔn)：2型糖尿病按中華糖尿病學(xué)會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)診斷（2010年），早期糖尿病腎病參照Megnesn Ⅲ期診斷（尿微量白蛋白30～300 mg/24 h）[9]；③實(shí)驗(yàn)前72 h需停用影響本實(shí)驗(yàn)的藥物；④患者知情同意，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期出現(xiàn)急慢性感染的患者；②糖尿病合并肝肺疾病或嚴(yán)重的心腦血管障礙者；③半年內(nèi)有住院治療史者；④近期使用過(guò)損傷腎臟的藥物或?qū)Ρ緦?shí)驗(yàn)用藥有過(guò)敏史者；⑤出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件或不能耐受的患者；⑥有其他惡性消耗性疾病或影響本研究效果評(píng)價(jià)的疾病。

1.2 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及治療方法

將納入的患者由專業(yè)統(tǒng)計(jì)人員按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配至對(duì)照A組，對(duì)照B組和觀察組，各組均為35例。所有患者在遵循個(gè)體化治療的基礎(chǔ)上通過(guò)飲食、口服降糖藥、注射胰島素或聯(lián)合多種常規(guī)治療方式將血糖控制在空腹7.0 mmol/L，餐后2 h 10 mmol/L以內(nèi)。待患者血糖穩(wěn)定2周后，對(duì)照A組繼續(xù)使用上述方式控制血糖，其余兩組患者除上述治療措施外，觀察組患者再增加阿托伐他汀聯(lián)合黃芪治療，對(duì)照B組只增加阿托伐他汀。阿托伐他?。绹?guó)輝瑞，批號(hào)JX20000048）服用方式：口服20 mg/d。黃芪注射液（上海新亞，國(guó)藥準(zhǔn)字Z32021257）50 ml加入250 ml鹽水中靜脈滴注，1次/d；4周后改為口服4片/次，2次/d。總療程為3個(gè)月。本研究方案通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者均知情同意。

1.3 觀察方法

1.3.1 檢測(cè)指標(biāo) 分別在治療前、治療2周、4周及3個(gè)月后，這4個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)定患者糖化血紅蛋白（HbA1c）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）、血清瘦素（Leptin）。而腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）、血肌酐（SCr）、超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β1）、尿蛋白排泄率（UAER）及24 h尿微量蛋白定量均在治療前、治療后4周及治療后3個(gè)月這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測(cè)定。除GFR由本院核醫(yī)學(xué)科技術(shù)人員采用Tc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像法檢測(cè)外，其余指標(biāo)均由檢驗(yàn)科完成。為降低誤差，使用ELISA方法檢測(cè)的指標(biāo)（Leptin、hs-CRP和TGF-β1）均在治療結(jié)束時(shí)統(tǒng)一由同一名技術(shù)人員進(jìn)行測(cè)定。采用WHO藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（3.0版）判定安全性，對(duì)發(fā)生低級(jí)不良反應(yīng)的患者給予對(duì)癥處理之后繼續(xù)原治療方案，嚴(yán)重反應(yīng)發(fā)生時(shí)應(yīng)立即停止相關(guān)治療。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效依據(jù)患者疾病改善情況分為顯效、有效、無(wú)效及惡化[10]。療效評(píng)估：24 h尿蛋白定量下降至少60%或尿蛋白0.5 g/L以下，患者臨床癥狀基本消失視為顯效；患者24 h尿蛋白定量下降30～59%，臨床體征好轉(zhuǎn)視為有效；24 h尿蛋白定量下降0%～29%，臨床癥狀無(wú)改善視為無(wú)效；患者尿蛋白定量增加或癥狀加重視為惡化?？傆行?[（顯效+有效）／病例總數(shù)]×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2分割法進(jìn)行兩兩比較，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，單因素采用方差分析，在方差分析有意義的基礎(chǔ)上，再行LSD-t檢驗(yàn)進(jìn)行兩兩比較，多因素采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析，相關(guān)性采用Pearson分析，安全性指標(biāo)采用描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較

符合納入條件的患者105例，對(duì)照A組35例，3例失訪，脫落率為8.57%；對(duì)照B組35例，2例失訪，脫落率為5.71%；觀察組35例，2例失訪，脫落率為5.71%。入組時(shí)3組患者的性別、年齡、吸煙、飲酒、BMI指數(shù)、2型糖尿病病程、心率、血壓等一般臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 治療前后生化指標(biāo)的變化

重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)的方差分析結(jié)果顯示，HbA1c組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.940，P=0.149），組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=375.22，P=0.000），組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=30.920，P=0.000）；LDL-C組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.440，P=0.243），組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=80.870，P=0.000），組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=12.380，P=0.000）；HDL-C組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.450，P=0.036；F=81.790，P=0.000；F=22.010，P=0.000）；Leptin組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=14.730，341.320 和 92.390，均P=0.000）。

表1 一般資料比較

表2 患者生化指標(biāo)的變化 （±s）

表2 患者生化指標(biāo)的變化 （±s）

注：1）與對(duì)照A組比較，P ＜0.05；2）與對(duì)照B組比較，P ＜0.05

組別 HbA1c/% LDL-C/（mmol/L） HDL-C/（mmol/L） Leptin/（ng/ml）治療前對(duì)照A組（n =35） 7.86±0.97 2.83±0.63 1.26±0.45 13.53±2.11對(duì)照B組（n =35） 7.92±1.23 2.87±0.59 1.31±0.29 13.71±1.95觀察組（n =35） 7.95±1.41 2.82±0.71 1.28±0.36 13.42±2.09治療2周對(duì)照A組（n =33） 7.46±1.02 2.84±0.71 1.30±0.66 13.15±1.84對(duì)照B組（n =35） 7.22±1.04 2.74±0.50 1.42±0.53 12.83±1.22觀察組（n =34） 7.09±0.86 2.61±0.45 1.47±0.59 11.16±1.471）2）治療4周對(duì)照A組（n =33） 7.25±0.83 2.79±0.62 1.32±0.41 13.42±2.37對(duì)照 B 組（n =34） 7.04±1.27 2.64±0.57 1.50±0.62 11.63±2.081）觀察組（n =34） 6.51±1.381） 2.50±0.41 1.56±0.48 10.65±1.961）治療3個(gè)月對(duì)照A組（n =32） 7.26±0.91 2.71±0.86 1.28±0.37 13.60±1.74對(duì)照B組（n =33） 6.93±1.05 2.55±0.49 1.74±0.641） 10.21±1.451）觀察組（n =33） 6.28±0.791）2） 2.31±0.471） 1.99±0.301）2） 9.15±1.331）2）

在治療2周后觀察組患者血清Leptin水平與對(duì)照A組和對(duì)照B組比較降低（P＜0.05）。治療4周后對(duì)照B組Leptin與對(duì)照A組比較降低（P＜0.05），與觀察組比較升高（P＜0.05）；觀察組HbA1c與對(duì)照A組比較降低（P＜0.05）。在治療3個(gè)月后對(duì)照B組與A組比較HDL-C升高（P＜0.05），Leptin降低（P＜0.05）；觀察組HbA1c、LDL-C、HDL-C及Leptin與對(duì)照A組比較均改善（P＜0.05），且觀察組HbA1c、HDL-C及Leptin與對(duì)照B組比較均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 2。

2.3 治療前后腎功能及血清炎癥因子的變化

GFR組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.900，P=0.024；F=596.75，P=0.000；F=382.090，P=0.000）；SCr組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=9.020，801.940和117.410，均P=0.000）；UAER組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=16.740，1121.060和166.780，均P=0.000）；尿蛋白組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.740，P=0.180），組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=409.260，P=0.000），組間與時(shí)間變化趨勢(shì)的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=25.270，P=0.000）；hs-CRP組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.290，P=0.042；F=534.410，P=0.000；F=145.620，P=0.000）；TGF-β1組間、組內(nèi)、組間與時(shí)間交互作用差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=3.230，P=0.044；F=1042.030，P=0.000；F=95.340，P=0.000）。

治療4周后對(duì)照B組SCr、UAER及TGF-β1與對(duì)照A組比較降低（P＜0.05）；觀察組SCr、UAER、尿蛋白及TGF-β1與對(duì)照A組比較降低（P＜0.05），GFR與對(duì)照A組比較升高（P＜0.05），觀察組SCr、UAER及TGF-β1與對(duì)照B組比較也降低（P＜0.05）；在治療3個(gè)月后對(duì)照B組和觀察組患者的GFR、SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP及TGF-β1與對(duì)照A組比較均改善（P＜0.05），觀察組SCr、UAER及TGF-β1與對(duì)照B組比較也降低（P＜0.05），GFR與對(duì)照B組比較升高（P＜0.05）。見表 3。

表3 患者腎功能及血清炎癥因子的變化 （±s）

表3 患者腎功能及血清炎癥因子的變化 （±s）

注：1）與對(duì)照A組比較，P ＜0.05；2）與對(duì)照B組比較，P ＜0.05

組別 GFR/（ml/min） SCr/（μmol/L） UAER/（mg/24 h） 尿蛋白/（mg/24 h） hs-CRP/（μg/ml） TGF-β1/（ng/ml）治療前對(duì)照A組（n =35） 97.61±10.24 165.47±23.35 281.67±45.28 287.52±62.28 196.18±36.57 52.55±9.03對(duì)照B組（n =35） 98.25±11.53 168.22±28.21 287.34±34.66 291.29±56.11 203.16±42.65 53.37±7.44觀察組（n =35） 96.18±13.07 164.34±19.56 290.58±50.14 294.47±81.56 198.87±35.18 55.16±8.73治療4周對(duì)照A組（n =33） 98.22±11.56 167.26±21.19 275.49±36.34 266.61±59.34 185.72±31.94 49.58±7.93對(duì)照B組（n =34） 102.30±13.14 143.61±18.251） 243.28±29.461） 248.98±53.44 176.34±40.12 46.36±4.421）觀察組（n =34） 105.47±10.981） 133.28±16.831）2） 206.37±27.351）2） 226.82±74.181） 166.95±27.63 43.25±6.581）2）治療3個(gè)月對(duì)照A組（n =32） 94.13±12.57 153.93±17.26 258.29±37.52 253.25±68.22 198.45±40.71 45.67±8.29對(duì)照B組（n =33） 105.86±13.241） 138.22±28.211） 204.07±26.341） 225.21±45.171） 162.96±39.131） 41.18±5.661）觀察組（n =33） 112.88±10.701）2） 124.71±18.641）2） 173.95±19.261）2） 209.72±43.281） 148.02±19.781） 35.73±7.541）2）

2.4 治療后患者HbA1c與腎功能及血清炎癥因子的相關(guān)性分析

治療3個(gè)月后觀察組HbA1c與GFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.900，P＜0.05），與 SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP及TGF-β1均呈正相關(guān)（r =0.830、0.800、0.860、0.840和0.890，P＜0.05）；對(duì)照B組HbA1c與GFR呈負(fù)相關(guān)（r=-0.730，P＜0.05），與 SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP 及 TGF-β1呈正相關(guān)（r =0.750、0.790、0.790、0.760和0.720，P＜0.05）；對(duì)照A組HbA1c與SCr呈正相關(guān)（r=0.640，P＜0.05），與GFR、UAER、尿蛋白、hs-CRP 及 TGF-β1均無(wú)相關(guān)（P＞0.05）。

2.5 治療后臨床療效比較

治療3個(gè)月后，對(duì)照A組患者總有效率為28.13%；對(duì)照B組總有效率為66.67%，優(yōu)于A組（χ2=9.670，P=0.002）；觀察組總有效率為81.82%，優(yōu)于對(duì)照A組（χ2=18.960，P=0.000）。見表4。

2.6 治療期間不良事件

3組患者在治療期間均未出現(xiàn)肝腎功能損害等嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

表4 治療3個(gè)月后3組臨床療效比較

3 討論

DN是由代謝紊亂所致的一種慢性炎癥性疾病，據(jù)研究估測(cè)我國(guó)已有1.139億糖尿病患者，且將有至少25%的1型糖尿病和30%的2型糖尿病進(jìn)展為DN，最終導(dǎo)致終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）的發(fā)生，嚴(yán)重影響著國(guó)人的生活質(zhì)量[11-14]。所以，早期干預(yù)和治療對(duì)DN患者疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要意義。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的方法，觀察阿托伐他汀聯(lián)合黃芪治療早期T2DN患者的安全性和有效性，以及該治療方式對(duì)患者TGF-β1及腎功能的影響。

TGF-β1是TGF-β家族中的一員，是纖維化的關(guān)鍵因子，可通過(guò)促進(jìn)腎臟細(xì)胞肥大、腎臟的免疫調(diào)節(jié)和細(xì)胞外基質(zhì)的生成來(lái)介導(dǎo)腎小球硬化[12]。目前針對(duì)早期T2DN治療西醫(yī)一般是控制血糖和血壓，但對(duì)于腎臟的保護(hù)效果并不理想，所以越來(lái)越多的研究者考慮中西醫(yī)結(jié)合的治療方案。阿托伐他汀是HMGCOA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可有效減少肝臟細(xì)胞膽固醇的合成，屬于一線降血脂藥。近年來(lái)的多項(xiàng)研究表明阿托伐他汀還有免疫調(diào)節(jié)、抑制細(xì)胞增殖和炎癥誘發(fā)因素等非降脂作用，能對(duì)早期T2DN患者的腎臟起到保護(hù)作用[15]。黃芪主要成分有黃芪皂苷、黃芪多糖、微量元素、氨基酸等有效成分。黃芪提取物能減輕DN患者尿蛋白高、可利尿消腫、有改善患者體內(nèi)炎癥的作用，還對(duì)腎臟的基底膜有較好的保護(hù)作用，從而減緩腎小球硬化和腎臟的纖維化[11-12]。

本研究結(jié)果表明，在給予阿托伐他汀聯(lián)合黃芪治療2周后觀察組患者Leptin水平均比對(duì)照A組和對(duì)照B組降低，在治療3個(gè)月后觀察組HbA1c、HDL-C及Leptin與對(duì)照A組和對(duì)照B組相比均改善，說(shuō)明在聯(lián)合治療后觀察組患者的各項(xiàng)生化指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照A組和對(duì)照B組。在聯(lián)合用藥3個(gè)月后觀察組SCr和UAER與對(duì)照A組和對(duì)照B組相比降低，GFR升高，表明觀察組患者的腎臟功能優(yōu)于其他兩組，聯(lián)合用藥能更好地保護(hù)早期T2DN患者的腎臟功能。用藥3個(gè)月后觀察組TGF-β1與其他兩組相比降低，因此，聯(lián)合用藥比單使用阿托伐他汀對(duì)早期T2DN患者有更好抑制炎癥的效果。治療后患者HbA1c與腎功能及血清炎癥因子相關(guān)性分析的結(jié)果提示：在使用阿托伐他汀組血糖水平降低與腎功能改善及體內(nèi)炎癥水平降低有關(guān)。在治療過(guò)程中未見嚴(yán)重不良事件，說(shuō)明單用和聯(lián)合用藥的安全性均良好。

綜上所述，早期T2DN在控制好血糖和血壓的同時(shí)，使用阿托伐他汀聯(lián)合黃芪能更好地控制血脂，減輕體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，有效延緩腎臟功能的衰退，且安全性好。

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