慢性乙型肝炎治療進展及新策略

李俊賢

【摘 要】當(dāng)今世界最主要的進展性發(fā)展傳染性疾病之一為慢性乙肝。該病病情進展緩慢，患者感染病毒后病情多為慢性發(fā)展?fàn)顟B(tài)，而隨著年月的累積，病情逐步演變，可導(dǎo)致患者肝功能衰竭和硬化，同時與原發(fā)性肝癌有密切的關(guān)系，對患者及公眾的健康構(gòu)成較多的威脅。由于抗病毒藥物發(fā)展創(chuàng)新，近年來對該疾病的治療與控制情況取得較好的成效。本文對慢性乙型肝炎的研究進展以及新策略進行綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性乙型肝炎；治療；進展；新策略

【中圖分類號】R512.62 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1672-3783（2018）01-03--01

前言：乙型肝炎病毒（HBV）屬于進展性傳染疾病，病情可逐步演變發(fā)展為肝功能衰竭和肝硬化，嚴重危害患者以及公眾的身心健康。據(jù)臨床醫(yī)學(xué)統(tǒng)計，我國感染乙型肝炎病毒（HBV）患者高達9300萬人，乃是當(dāng)今世界上HBV病毒感染最高的國家之一[1]。“早診斷、早治療”是所有疾病防治最關(guān)鍵的一步，對乙型肝炎及其相關(guān)肝臟疾病進行預(yù)防和控制，可有效防止肝硬化及肝功能衰竭的發(fā)生，降低肝癌的發(fā)生率。筆者通過重點解讀了最新抗病毒治療指征，并熟練掌握乙肝DNA的量大于參考值以上是抗毒毒治療的指征后，通過查閱相關(guān)文獻并結(jié)合臨床實踐，現(xiàn)將慢性乙型肝炎的治療進展與策略進行如下綜述。

1 HBV疾病現(xiàn)狀

HBV的感染屬世界性流行疾病，依據(jù)地理環(huán)境的差異其發(fā)病趨勢亦各不相同。我國曾是HBV高度感染的國家，90年代初期，HBV表面抗原（HBeAg）在人群中高達9.7%，每年因肝炎導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌死亡人數(shù)約30萬人[2]。隨著近年來國家將乙肝疫苗納入免疫規(guī)劃，并予以新生兒進行免費接種預(yù)防；21世紀(jì)初期，據(jù)全國流行病學(xué)調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，我國HBV表面抗原占比逐步下降，全國HBV慢性感染者由90年代初期的1.2億人降至9300萬人，比例降至7%[3]。另外，前兩年國家疾病預(yù)防控制中心公布新的HBV表面抗原檢測率發(fā)現(xiàn)，14歲以內(nèi)人群攜帶HBV的表面抗原低于1%，而15-30歲之間的人群HBV的表面抗原攜帶率為4.4%；數(shù)據(jù)表明，我國的HBV病情得以有效控制的同時將出現(xiàn)HBV病癥老年化現(xiàn)象[4]。

2 慢性乙型肝炎病情控制治療方向

對于HBeAg陽性的病人，治療旨在促進HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，盡量減少肝損傷。處于肝臟相關(guān)疾病高危風(fēng)險的患者，即HBeAg陰性慢性乙型肝炎或晚期肝臟疾病的患者，治療旨在進一步緩解或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有疾病[5]。恩替卡韋是目前國際推薦治療慢性乙肝的一線口服藥物，而近年來有大量文獻報道安絡(luò)化纖丸對慢性乙型肝炎肝纖維化具有良好的抑制作用[6]。

2.1 苷（酸）類藥物對的控制作用

拉米夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯和替諾福韋同屬核苷（酸）類藥物，該類藥物對病毒的復(fù)制作用可較好的抑制與逆轉(zhuǎn)，同時患者使用后見效快、控制作用好、副反應(yīng)少、安全性高、用藥物無突出禁忌性，可較快的改善病情，為目前治療慢性乙型肝炎的典型藥物[7]。上述幾種核苷（酸）類藥物其的抗病毒作用機制、不良反應(yīng)、療效以及價格均各有差異，用藥時需依據(jù)患者病情需要進行定奪。對于治療慢性乙型肝炎的優(yōu)化方案需考慮以下幾個因素：患者病情的發(fā)展程度及其病癥特征、患者的年齡以及自身免疫功能、患者對藥物的過敏反應(yīng)及用藥的安全性、患者的經(jīng)濟承受能力以及生育要求、患者機體是否合并其它嚴重疾病[8]。因此，針對慢性乙型肝炎的抗病毒工作，醫(yī)學(xué)工作者需要不斷對藥物進行探索和完善。拉米夫定（LAM）可較好的控制病菌發(fā)展，但患者用藥后DNA水平明顯降低，隨著HBeAg陽性轉(zhuǎn)陰，該藥出現(xiàn)耐藥性；阿德福韋酯較低，對于HBVDNA小于106IU/mL的患者可先行考慮使用該藥，但其對腎臟有一定的毒性，不利于腎功能障礙者使用[9]。恩替卡韋和替諾福韋為當(dāng)前活性最強的兩組抗病毒藥物，對需要長期用藥的慢性乙型肝炎患者不具較重的副反應(yīng)作用，長期服用不影響其藥性，為國際治療慢性乙型肝炎推薦的一線用藥[10]。

2.2 采用無創(chuàng)手段控制肝纖維化和肝硬化

慢性肝炎臨床常見的疾病演變過程為肝纖維化和肝硬化，慢性肝炎病毒活性較強，病毒的復(fù)制作用由肝臟的炎性病變，最終導(dǎo)致肝臟組織受損，進而發(fā)展為肝纖維化和肝硬化[11]。因此，在對患者進行抗病毒治療的同時需阻止肝纖維化發(fā)生。阻止肝臟纖維化的用藥原則為以下幾個方面：（1）激活細胞，阻斷病毒基因的復(fù)制，對病毒的分化和繁殖有良好的抑制作用，強力切斷乙肝病毒的DNA復(fù)制鏈，提高機體免疫力、釋放免疫誘導(dǎo)因子、增強紅細胞變形能力，對微小血管具有疏通與微循環(huán)改善的作用[12]。（2）對血蛋白的變異進行有效阻斷，較好的修復(fù)肝臟功能從而清除血中毒素，降低“負設(shè)節(jié)因子”活性。（3）所采用的藥物起到抗炎、軟肝、養(yǎng)肝、護肝、祛毒、逐水、抗纖維老化、防癌、防復(fù)發(fā)九位一體的作用[13]。（4）對肝臟建立正確的平衡應(yīng)答反應(yīng)，達到自然排毒、自然免疫的效果。由此可知控制治療肝纖維化和肝硬化不可僅僅進行病因治療，還需控制肝星狀細胞的活性，避免Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維的合成。僅用抗病毒藥物進行治療治療不能完全代替抗肝纖維化治療，還需結(jié)合軟化阻止肝臟纖維化進行同步醫(yī)治[14]。筆者通過臨床實踐，發(fā)現(xiàn)采用恩替卡韋聯(lián)合聯(lián)合安絡(luò)化纖丸對慢性HBV患者進行治療，其治療效果明顯，有效率高達96%。

3 慢性乙型肝炎病癥控制及治療的新策略

（1）長期策略：單純采用恩替卡韋或替諾福韋對HBV的DNA為A型的患者進行治療，連續(xù)用藥8年，患者的表面抗原（HBsAg）清除率約為13.5%，因此，上述兩種藥物作為新指南的一線推薦藥物[15]。

（2）聯(lián)合用藥：筆者采用恩替卡韋聯(lián)合聯(lián)合安絡(luò)化纖丸的方法以及單純采用恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者進行分組治療比較，并嚴格按照新指南相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，對以上兩種治療方案的使用進行臨床療效評價、長期評估[16]。同時把指南推薦的第12周和24周作為抗病毒藥物治療效果評估的時間段，經(jīng)過對66例乙肝病人的跟蹤隨訪，發(fā)現(xiàn)患者進治療后，采用聯(lián)合藥物進行慢性HBV病癥治療的患者其DNA水平降至檢測標(biāo)準(zhǔn)以下比例達到96%以上，明顯高于單藥治療（73%）[17]。同時經(jīng)全球多個治療中心的研究報告中有顯示，采用抗病毒藥物恩替卡韋或替諾福韋聯(lián)合阻止纖維化藥物進行治療，依據(jù)新指南的要求進行跟進隨訪，患者HBV的HBeAg清除率明顯增加[18]。

（3）機體的免疫力調(diào)節(jié)：慢性乙型肝炎對肝臟的損傷過程中，肝細胞的損傷并非該病直接導(dǎo)致，而是由于機體的免疫功能對潛伏在肝細胞內(nèi)的病毒進行清除時損傷肝臟[19]。因此，在對HBV病毒進行抗感染過程中，提高機體免疫功能非常重要。常見的HBV臨床用藥，抗病毒藥物的其中作用之一就是發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)功能，從而提高T淋巴細胞以及NK細胞對病毒的查殺傷活性。另外，針對近年的乙肝蛋白疫苗、多表位疫苗、DNA疫苗等多種治療性疫苗以及各種免疫調(diào)節(jié)治療技術(shù)、基因治療的探討分析，多數(shù)停留在實驗室階段，其穩(wěn)定性、耐藥性和實際的免疫效果以及臨床療效還有待進一步研發(fā)[20]。

4 未來的展望

目前，世界現(xiàn)有的控制慢性乙型肝炎藥物種類繁多，臨床研究也在不斷深入，然而由于該病存在持續(xù)的復(fù)制性和反復(fù)發(fā)作的特征，迄今為止尚無藥物能對該病的病毒進行徹底清除。同時，由于該病的慢性長期進展性發(fā)展和頑固依存，患者機體對病情的免疫能力、耐藥能力以及經(jīng)濟承受能力各異，也是臨床治療成功率不高的重要因素。未來對慢性乙型肝炎痊愈的治療方案或許是經(jīng)多種抗病毒藥聯(lián)合治療的方案，可能會包括強效抑制病毒擴散的NAs和DNA抑制劑、免疫激活劑（對抗病毒免疫進行特異性激活應(yīng)答或減輕免疫系統(tǒng)的負擔(dān)）、

乙肝病毒抗原抑制劑（可阻斷或抑制HBV的生命周期，如細胞播散、核衣殼裝配及抗原的表達）。臨床醫(yī)學(xué)上探索治療慢性乙型肝炎的治愈方法任重而道遠，相信該病終究被我們攻克。

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