刺血療法在凍融胚胎移植周期中薄型子宮內(nèi)膜患者的應(yīng)用

張霖欣，蘭若心，鄭崇勇

(成都西囡婦科醫(yī)院中醫(yī)科，成都 610041)

過(guò)薄型子宮內(nèi)膜患者妊娠率降低或無(wú)妊娠發(fā)生的觀點(diǎn)已廣為接受，因此薄型子宮內(nèi)膜在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中已成為胚胎移植取消的重要原因之一。目前針對(duì)內(nèi)膜薄，中西醫(yī)均有一定的改善方法，但治療效果卻不盡人意[1]。刺血療法在中醫(yī)古籍中早有記載，最早的文字記載起于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“宛陳則除之”，其作用為祛瘀生新、疏通經(jīng)絡(luò)、調(diào)和陰陽(yáng)。古人使用刺血療法可治療實(shí)證、血瘀證、熱證以及久病頑疾和虛癥[2]，往往具有較好的療效。本院根據(jù)內(nèi)膜薄患者的證型特征，將刺血療法應(yīng)用于這些患者治療，臨床上取得了較好的效果(內(nèi)部資料)。本研究就凍融胚胎移植周期中內(nèi)膜薄患者進(jìn)行觀察，以期了解刺血療法對(duì)內(nèi)膜薄患者內(nèi)膜厚度及妊娠率的影響。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月至2017年7月于成都西囡婦科醫(yī)院進(jìn)行凍融胚胎移植周期且既往診斷為內(nèi)膜薄的患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～45歲行凍融胚胎移植的患者；②人工周期準(zhǔn)備內(nèi)膜；③符合內(nèi)膜薄診斷：曾在激素替代周期中口服戊酸雌二醇最大劑量12 mg/d，至少16 d以上準(zhǔn)備子宮內(nèi)膜后，或既往自然周期復(fù)蘇移植血雌激素水平正常時(shí)排卵日，或促排卵周期血雌激素水平正常時(shí)HCG日，子宮內(nèi)膜厚度<7 mm。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①卵巢解剖異常、子宮形態(tài)異常，或既往有子宮器質(zhì)性疾患，如宮腔鏡檢查存在宮腔中、重度粘連者、子宮粘膜下肌瘤、子宮內(nèi)膜息肉；生殖系統(tǒng)結(jié)核；②嚴(yán)重基礎(chǔ)內(nèi)分泌疾病者；③夫婦一方或雙方染色體檢查異常，或任何一方未進(jìn)行染色體檢查者。

本研究共納入了39名患者。按隨機(jī)數(shù)字表法，分為3組：刺血組13例，針刺組14例，對(duì)照組12例。

本研究獲成都西囡婦科醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.內(nèi)膜準(zhǔn)備及胚胎移植：所有患者均采用人工周期方案進(jìn)行內(nèi)膜準(zhǔn)備。于月經(jīng)周期第3天開(kāi)始口服戊酸雌二醇片(補(bǔ)佳樂(lè)，拜耳，德國(guó))16 d，劑量依次遞增(2 mg×4 d，4 mg×4 d，6 mg×4 d，8 mg×4 d)，服用16 d時(shí)超聲監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)情況，適時(shí)調(diào)整戊酸雌二醇片用量。當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度增長(zhǎng)至理想厚度時(shí)予以肌注黃體酮注射液(浙江仙琚制藥)60 mg，qd；黃體支持后進(jìn)行胚胎移植，移植胚胎均為2枚D5優(yōu)質(zhì)囊胚，移植后給予黃體酮支持。移植術(shù)后14 d血HCG陽(yáng)性，并于移植術(shù)后4～5周陰道B超提示宮腔內(nèi)孕囊為臨床妊娠。

2.刺血組處理：針刺+刺血。(1)針刺：待月經(jīng)干凈后開(kāi)始進(jìn)行針刺治療。隔日一次，至胚胎移植日前一天。取穴：歸來(lái)、關(guān)元、足三里、血海。操作：囑患者取仰臥位，常規(guī)消毒后，采用0.30 mm×40 mm毫針進(jìn)行常規(guī)針刺，針刺得氣后，將G6805-Ⅱ型電針治療儀(青島鑫升)連接至相應(yīng)穴位，雙側(cè)歸來(lái)穴接一對(duì)正負(fù)極，同側(cè)足三里和血海接一對(duì)正負(fù)極，頻率2Hz，電流強(qiáng)度以患者舒適為度，治療30 min。(2)刺血：刺血穴位：腎俞、次髎、陰陵泉。操作：患者取俯臥位，用常規(guī)消毒穴位局部皮膚，在穴位附近尋找顯現(xiàn)的青藍(lán)色靜脈血管，左手捏緊穴位周圍皮膚，右手持一次性5號(hào)注射器針頭垂直皮膚快速點(diǎn)刺3～4次，迅速用火罐吸附皮膚上，留罐時(shí)間約為5 min(視出血情況而定，血流自行停止后即可取下)。療程：第1次刺血時(shí)間是兩次針刺治療后的第2天；第2次刺血時(shí)間是服用戊酸雌二醇片的第16天。刺血當(dāng)天不再進(jìn)行針刺治療。共進(jìn)行兩次刺血療法。

3.針刺組及對(duì)照組處理：針刺組待月經(jīng)凈后再開(kāi)始進(jìn)行針刺治療，治療時(shí)間與方法同刺血組，但不加用刺血療法；對(duì)照組：僅采用人工周期方案準(zhǔn)備內(nèi)膜，不加用刺血或針刺干預(yù)。

4.觀察指標(biāo)：移植前一日E2水平、移植日內(nèi)膜厚度、胚胎種植率、臨床妊娠率。胚胎種植率=(每組種植成功的胚胎數(shù)/移植胚胎總數(shù))×100%。臨床妊娠率=(臨床妊娠例數(shù)/總移植例數(shù))×100%。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、患者一般情況比較

三組患者間平均年齡、配偶年齡、不孕年限、體重指數(shù)(BMI)、不孕原因(原發(fā)性不孕或繼發(fā)性不孕)、既往內(nèi)膜最厚厚度以及基礎(chǔ)激素水平比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)(表1)。

表1 三組基本資料比較(-±s)

二、治療結(jié)果比較

刺血組和針刺組胚胎移植(ET)日內(nèi)膜厚度與臨床妊娠率與對(duì)照組相比，均有一定程度的增加，但均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；刺血組胚胎種植率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。三組患者ET前一日E2水平無(wú)顯著差異(P>0.05)(表2)。

表2 三組治療結(jié)果比較[(-±s)，n(%)]

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

三、不良反應(yīng)

刺血組13例患者在進(jìn)行刺血療法后均出現(xiàn)局部皮膚青紫伴疼痛，6例患者出現(xiàn)刺血當(dāng)日夜間疼痛加重，不能平臥。均囑咐受試者當(dāng)日禁止沐浴，并建議夜間側(cè)臥或俯臥休息，第二日進(jìn)行熱敷，13例均于1周左右后消退。

針刺組中1例出現(xiàn)暈針，立刻取針，并予以平臥及神闕穴施灸后好轉(zhuǎn)，未再出現(xiàn)暈針。

討 論

大多數(shù)臨床工作者認(rèn)為子宮內(nèi)膜厚度與妊娠率有密切關(guān)系[3-6]。引起內(nèi)膜薄的原因目前尚未有定論，子宮內(nèi)膜的直接損傷仍然為患者就診的主要原因。針對(duì)薄型子宮內(nèi)膜，有多種臨床改善措施，如大劑量雌激素、低劑量阿司匹林、枸櫞酸西地那非、內(nèi)膜機(jī)械刺激、宮腔注射顆粒細(xì)胞集落刺激因子、生長(zhǎng)激素等等，但治療效果也是因人而異[1]。

不孕癥患者的焦慮、抑郁發(fā)生率均較正常人群[7]升高，并隨其病程延長(zhǎng)而加重[8]。而內(nèi)膜薄患者因病程長(zhǎng)、反復(fù)治療無(wú)效、移植取消或失敗而造成極大的心理與經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這類患者愿意嘗試各種方法以獲得“奇跡”，卻往往事與愿違。

中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)內(nèi)膜薄的治療已顯現(xiàn)出越來(lái)越大的優(yōu)勢(shì)。黃雪坤等[9]研究表明：麒麟丸聯(lián)合芬嗎通治療因子宮內(nèi)膜薄而致的不孕，可有效改善子宮內(nèi)膜厚度及血流。山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院生殖中心提出，在IVF-ET過(guò)程中，運(yùn)用補(bǔ)腎中藥可提高子宮內(nèi)膜容受性[10]，對(duì)妊娠率的提高有一定影響。在復(fù)蘇過(guò)程中運(yùn)用復(fù)方玄駒膠囊與補(bǔ)佳樂(lè)聯(lián)用可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜增厚[11]。2015年《中國(guó)針灸》發(fā)表一篇文章報(bào)道，在促排期間針灸治療可改善子宮內(nèi)膜的血流和形態(tài)，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[12]。在凍融胚胎移植周期中，經(jīng)皮穴位電刺激[13-14]對(duì)內(nèi)膜較薄的既往胚胎移植后著床失敗的患者可以增加內(nèi)膜厚度，改善內(nèi)膜條件，使患者妊娠率提高。

《靈樞·九針十二原》：“凡針者，虛則實(shí)之，實(shí)則泄之，菀陳則除之”，說(shuō)明刺血療法有活血化瘀及調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)氣血的作用?！端貑?wèn)· 三部九候論篇》中“必先去其血脈，而后調(diào)之，無(wú)問(wèn)其病，以平為期”提示先瀉后補(bǔ)可使陰陽(yáng)得到平衡，疾病可除?，F(xiàn)代研究表明：刺血療法對(duì)微循環(huán)異常者在組織供血不足與缺氧狀態(tài)都有非常顯著的改善作用[15]。牛乾等[16]發(fā)現(xiàn)，在刺血過(guò)程中，血粘度可即刻下降。從中醫(yī)和現(xiàn)代科學(xué)理論上說(shuō)，刺血療法對(duì)于盆腔局部血流灌注量的提高應(yīng)具有一定的作用。

另外，《內(nèi)經(jīng)》曰：“病在血，調(diào)之絡(luò)”“索其結(jié)絡(luò)脈，刺其出血，以見(jiàn)通之”。王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中曾明確提出“久病入絡(luò)為瘀”。葉天士也提出“經(jīng)主氣，絡(luò)主血”，認(rèn)為“久病氣血推行不利，血絡(luò)中必有瘀凝”。因此“久病入絡(luò)”也為本院臨床上使用刺血療法提供了依據(jù)。內(nèi)膜薄患者在我院辯證多為“腎虛肝郁血瘀”?；谏鲜隼碚撘罁?jù)，我院針對(duì)此類患者，根據(jù)其氣血多虛多瘀的特點(diǎn)，將刺血和針刺兩種治療方案相結(jié)合，祛瘀而生新，促進(jìn)內(nèi)膜生長(zhǎng)。

目前臨床工作者認(rèn)同移植囊胚可提高著床率和臨床妊娠率[17]。本研究納入病例對(duì)象的胚胎均為D5優(yōu)質(zhì)囊胚且移植數(shù)均為2枚，主要是為排除移植失敗中的胚胎質(zhì)量因素。在三組患者一般基線情況具有可比性的情況下，并排除因子宮器質(zhì)性病變引起的著床失敗，能更明確地了解刺血療法對(duì)內(nèi)膜厚度和妊娠率的影響。

本研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)刺血療法后，部分頑固性患者的內(nèi)膜厚度可達(dá)到其監(jiān)測(cè)以來(lái)的最厚厚度。但最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果發(fā)現(xiàn)刺血組ET日內(nèi)膜厚度和臨床妊娠率與對(duì)照組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而胚胎種植率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這個(gè)結(jié)果可能與樣本量過(guò)少有關(guān)，并且治療時(shí)間較短，大多數(shù)患者進(jìn)入人工周期后僅僅可進(jìn)行十余次治療，因此需要擴(kuò)大樣本量或延長(zhǎng)治療時(shí)間以期獲得進(jìn)一步的結(jié)論。

刺血療法是中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之瑰寶，但在近十年關(guān)于刺血療法在婦科的應(yīng)用遠(yuǎn)不及內(nèi)、外科，在生殖領(lǐng)域的研究更可謂是寥寥無(wú)幾。目前凍融胚胎移植的內(nèi)膜準(zhǔn)備方案，尤其是針對(duì)內(nèi)膜薄患者，往往通過(guò)服用大劑量雌激素達(dá)到理想的厚度。但多篇文獻(xiàn)提示，大劑量雌激素存在一定的副作用[18-19]。本研究通過(guò)中醫(yī)傳統(tǒng)方法，在不增加使用其他藥物的前提下，可能對(duì)內(nèi)膜厚度有一定的改善作用，這為治療內(nèi)膜薄提供了一種新的思路，希望在今后的研究中，能夠進(jìn)一步探討刺血療法在生殖領(lǐng)域的應(yīng)用。

【參考文獻(xiàn)】

[1] 劉穎，黃菊，黃翠玉.中醫(yī)藥治療體外受精-胚胎移植子宮內(nèi)膜薄病案4例[J].中華中醫(yī)藥雜志，2015，4：1118-1121.

[2] 楊麗，袁秀麗.刺絡(luò)放血療法機(jī)理探討及研究進(jìn)展[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2016，12：67-69.

[3] Momeni M，Rahbar MH，Kovanci E. A meta-analysis of the relationship between endometrial thickness and outcome of in vitro fertilization cycles[J]. J Hum Reprod Sci，2011，4：130-137.

[4] Richter KS，Bugge KR，Bromer JG，et al. Relationship between endometrial thickness and embryo implantation，based on 1294 cycles of in vitro fertilization with transfer of two blastocyst-stage embryos[J]. Fertil Streril，2007，87：53-59.

[5] McWilliams GD，F(xiàn)rattarelli JL. Changes in measured endometrial thickness predict in vitro fertilization success[J]. Fertil Steril，2007，88：74-81.

[6] Zhang X，Chen CH，Confino E，et al. Increased endometrial thickness is associated with improved treatment outcome for selected patients undergoing in vitro fertilization-embryo transfer[J].Fertil Steril，2005，83：336-340.

[7] 王亞男，聞姬.358例不孕癥患者心理因素的調(diào)查與研究[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2015，24：861-866.

[8] 王麗，姜俊怡，任春娥，等.不孕婦女心理健康與不孕年限的相關(guān)性研究[J].山東醫(yī)藥，2010，50：88-89.

[9] 黃雪坤，馮月枝，賀玲，等.麒麟丸聯(lián)合芬嗎通對(duì)薄型子宮內(nèi)膜厚度、血流和妊娠率的影響[J].生殖與避孕，2016，36：95-99.

[10] 孫振高，連方，李婷婷，等.補(bǔ)腎中藥對(duì)超排卵周期子宮內(nèi)膜容受性影響的超聲學(xué)評(píng)價(jià)[J].中國(guó)超聲醫(yī)學(xué)雜志，2011，27：353-356.

[11] 張素偉，于月新.復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合補(bǔ)佳樂(lè)治療薄型子宮內(nèi)膜的臨床療效研究[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2017，26：457-463.

[12] 陳芊，郝翠芳.針灸對(duì)體外受精-胚胎移植者妊娠結(jié)局的影響[J].中國(guó)針灸，2015，35：313-317.

[13] 徐梅，楊菁，趙萌，等.經(jīng)皮神經(jīng)電刺激對(duì)反復(fù)著床失敗凍融胚胎移植患者的影響[J].生殖醫(yī)學(xué)雜志，2014，23：624-627.

[14] 李玉，馮曉軍，孫偉，等.經(jīng)皮神經(jīng)電刺激改善凍融胚胎移植周期患者子宮內(nèi)膜容受性的臨床研究[J].現(xiàn)代中醫(yī) 藥，2012，32：12-17.

[15] 吳峻，沈曉柔.刺血治療前后微循環(huán)變化33例對(duì)照觀察[J].中國(guó)針灸，2001，21：553-554.

[16] 牛乾，劉立公，梁子鈞.刺血過(guò)程中血液流變學(xué)指標(biāo)的即時(shí)效應(yīng)[J].上海針灸雜志，2011，30：477-478.

[17] Goto S，Kadowaki T，Tanaka S，et al. Prediction of pregnancy rate by blastocyst morphological score and age，based on 1488 single frozen-thawed blastocyst transfer cycles[J]. Fertil Steril，2011，95：948-952.

[18] 劉超斌，謝熙，蘇彥釗，等.宮腔粘連術(shù)后留置玻璃酸鈉聯(lián)合大劑量雌激素預(yù)防再發(fā)粘連[J].生殖與避孕，2014，34：210-214.

[19] 牟曉玲.戊酸雌二醇在宮腔粘連中的治療作用[J].中國(guó)婦幼保健，2010，25：1274-1275.