非酒精性脂肪性肝病的流行特征

楊蕊旭，范建高

非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）包括一系列肝臟疾?。簡渭冃灾拘愿窝?，非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）以及與NASH相關(guān)的肝纖維化、肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前NAFLD已經(jīng)成為全球最主要的慢性肝病，預(yù)測2020年NASH將成為美國肝移植的首要病因，同時也逐漸成為肝細(xì)胞癌的重要病因[1]。本文對NAFLD的流行病學(xué)特征以及東西方差異進(jìn)行簡述。

1 NAFLD的患病率和發(fā)病率

1.1 NAFLD的患病率 近20年有較多關(guān)于NAFLD流行病學(xué)的研究報道。在多數(shù)流行病學(xué)研究中，NAFLD的診斷多采用無創(chuàng)性的超聲或其他影像學(xué)方法，亦有研究根據(jù)血清轉(zhuǎn)氨酶等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及其相關(guān)指數(shù)（例如：脂肪肝指數(shù)、肝脂肪指數(shù)）進(jìn)行評估。對NAFLD患病率的流行病學(xué)調(diào)查提示，目前NAFLD在全球各地的平均患病率為24%，報告患病率最高的為南美洲（31%）和中東（32%），其次是亞洲（27%）、美國（24%）和歐洲（23%），而在非洲最少（14%）[2]。在美國，經(jīng)超聲診斷的NAFLD患病率為24.13%（95%CI：19.73%～29.15%），美國NAFLD患病率受人種差異影響較大，其中拉丁裔最高，白種人其次，非洲裔最低。在南美洲，NAFLD患病率約為30.45%（95%CI：22.74%～39.40%），其中巴西最高，而秘魯最低。在歐洲，NAFLD患病率約為23.71%（95%CI：16.12%～33.45%）。在非洲關(guān)于NAFLD的流行病學(xué)研究相對較少且所報道的患病率較低，約為13.48%（95%CI：5.69%～28.69%），其中來自尼日利亞的研究發(fā)現(xiàn)：無糖尿病人群NAFLD患病率僅為1.20%～4.50%，在糖尿病患者中為9.50%～16.70%[2]。

在近20年中，亞洲地區(qū)NAFLD患病率呈現(xiàn)明顯升高趨勢，約為27.4%（95%CI：23.3%～31.9%）[2]。研究報道NAFLD在日本的患病率為25.0%，在韓國為27.3%。NAFLD在城市與農(nóng)村的患病率差異較大。在印度，NAFLD患病率與城市化進(jìn)程相關(guān)，在農(nóng)村患病率相對較低（9.0%），而在城市則高達(dá)16.0%，甚至32.0%。斯里蘭卡、馬來西亞以及印度尼西亞亦有相似的研究結(jié)果。在我國，NAFLD患病率由2000—2006年的18.2%，2007—2009年的20.0%，上升至2010—2013年的20.9%[3]?？偟膩碚f，在亞洲，NAFLD的患病率在不同國家及地區(qū)差異較大，與城市化進(jìn)程及飲食習(xí)慣相關(guān)。

我國NAFLD患病率同樣具有農(nóng)村較低（13%），城市較高（43%）的特點(diǎn)；NAFLD患病率因城市化進(jìn)程不同而存在較大的地區(qū)差異[7]，其中西南地區(qū)（成都）為12.50%，華南地區(qū)（廣東）為17.00%，而華東地區(qū)（上海）則達(dá)38.17%[4-6]。中國香港報道NAFLD患病率為28.80%[8]。中國臺灣報道NAFLD患病率為11.40%[9]。

關(guān)于NASH患病率的報道較少，大多通過NAFLD中NASH的比例進(jìn)行間接估算。在美國NAFLD患者中NASH比例為21%，由此估算NASH在美國人群中患病率為3%～4%，按此估算法，在南美洲NASH患病率可能高達(dá)6%～18%[10]。在西方發(fā)達(dá)國家，NASH在NAFLD患者中的比例為20%～30%，在亞洲這一比例為10%～20%[7]。來自歐洲基于膽囊切除患者肝組織學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，其中51.6%的患者有肝脂肪變，19.8%的患者有NASH，而在組織學(xué)診斷肝脂肪變的患者中，僅67.6%的患者超聲診斷有脂肪肝[11]，這意味著在流行病學(xué)研究中，NAFLD的診斷雖然主要依靠影像學(xué)等無創(chuàng)方法，但與組織學(xué)診斷仍有較大差異。

1.2 NAFLD的發(fā)病率 對NAFLD發(fā)病率的研究，須在一定時間內(nèi)前瞻性地調(diào)查人群中NAFLD的發(fā)病率，但目前關(guān)于NAFLD發(fā)病率的高質(zhì)量的前瞻性研究較少。來自意大利的一項(xiàng)為期8.5年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，基于超聲診斷NAFLD的年發(fā)病率為18.5/1000人[12]。日本報道的NAFLD年發(fā)病率為52.3/1000人（95%CI：28.3%～96.8%）[2]。我國亦有多項(xiàng)關(guān)于NAFLD發(fā)病率的隊(duì)列研究，但隨訪時間較短：上海為期2年的隨訪研究報道NAFLD的2年累計(jì)發(fā)病率為6.05%[13]；在廣東，NAFLD的4年累計(jì)發(fā)病率為9.10%[14]；而浙江的隨訪研究報道，NAFLD的5年累計(jì)發(fā)病率為8.88%[15]；來自中國香港的基于磁共振診斷方法的隨訪研究則報道3～5年的NAFLD累計(jì)發(fā)病率為13.50%[16]。目前仍需要長時間的高質(zhì)量隨訪隊(duì)列研究以獲取NAFLD發(fā)病率的確切數(shù)據(jù)。

2 NAFLD的危險因素

2.1 肥胖與代謝綜合征 體質(zhì)量超重、內(nèi)臟性肥胖以及代謝綜合征是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素。在NASH患者中，80%存在超重或者肥胖，72%存在血脂紊亂，44%存在2型糖尿病[2]。目前，NAFLD是公認(rèn)的代謝綜合征累及肝臟的病理表現(xiàn)。

2.2 生活方式 流行病學(xué)研究表明，久坐不動的行為與肥胖、糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病等關(guān)系密切，亦是NAFLD的重要危險因素[17]。亦有研究報道，高脂肪、低營養(yǎng)、以動物性食品為主且缺乏纖維素和維生素的飲食模式與NAFLD的發(fā)生有關(guān)[6]。與此同時，膳食中的多不飽和脂肪酸、維生素、水果的補(bǔ)充，以及以蔬菜-谷物等為主的飲食模式可降低NAFLD的發(fā)生率[7]。

2.3 遺傳因素 基因組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些基因位點(diǎn)與NAFLD的嚴(yán)重程度相關(guān)。有研究報道，PNPLA3基因多態(tài)性與NAFLD的發(fā)生相關(guān)[18]，PNPLA3的rs738409 GG基因型在亞洲人群中占13%～19%，白種人占4%，非洲裔占2%，拉丁裔占25%[19]，這可能解釋了亞洲人群在肥胖比例較低的情況下仍有較高的NAFLD患病率的原因，這也可能與拉丁裔人種NAFLD患病率最高相關(guān)。亦有研究發(fā)現(xiàn)TM6SF2基因的變異與脂代謝異常及NAFLD的發(fā)生相關(guān)[20]。然而，我國人群中只有0.4%是TM6SF2變異體的純合子，這表明該基因在我國人群中的影響有限。亦有研究報道，鐵代謝相關(guān)基因HFE多態(tài)性與NAFLD的發(fā)生有關(guān)，但該相關(guān)性仍存在爭議[21]。除此之外，APOC3基因的多態(tài)性可能與NAFLD和胰島素抵抗的發(fā)生相關(guān)[22]，但該觀點(diǎn)亦存在爭議[18，23]。

2.4 肌肉減少癥 肌肉減少癥是以骨骼肌量減少、肌力下降和肌肉功能減退為特征的綜合征。骨骼肌是胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝的主要場所之一，骨骼肌的減少可降低血液葡萄糖的利用，與胰島素抵抗密切相關(guān)。來自美國、韓國等國家的研究發(fā)現(xiàn)，肌肉減少癥與肝脂肪變、NASH以及肝纖維化密切相關(guān)，且獨(dú)立于肥胖和胰島素抵抗等因素[24-25]。然而，關(guān)于肌肉減少癥與NAFLD患者長期預(yù)后的研究目前較少。

2.5 其他因素 年齡、性別等因素亦是NAFLD發(fā)病的危險因素，50～55歲以前男性NAFLD的患病率高于女性，其后女性脂肪肝患病率增長迅速甚至高于男性。NAFLD對女性患者動脈硬化性心腦血管疾病的影響高于男性。無論是男性還是女性，高齡都與NAFLD的并發(fā)癥和病死率相關(guān)。此外，睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合癥、甲狀腺功能減退等因素亦與NAFLD的發(fā)病相關(guān)。

3 NAFLD流行病學(xué)的東西方差異

肥胖和NAFLD在過去被認(rèn)為是主要發(fā)生在西方發(fā)達(dá)國家的常見病。然而，近20年來隨著亞洲地區(qū)人民生活水平的提高和生活方式的西化，肥胖以及NAFLD在亞洲地區(qū)的患病率逐年升高。目前亞洲NAFLD患病率幾乎與西方國家持平，其流行病學(xué)特點(diǎn)與西方相比如表1所示[7，26]。在亞洲，NAFLD患病率增長速度較快，不同區(qū)域的差異較大，受地區(qū)經(jīng)濟(jì)城市化發(fā)展的影響，尤其受城市、農(nóng)村等區(qū)域差異影響較大。除此之外，亞洲非肥胖型NAFLD的患者較西方更多，一方面可能是東西方人群體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）的標(biāo)準(zhǔn)有差異所致[27]。但即使采用亞洲修訂的BMI的標(biāo)準(zhǔn)（表2）[28]，亞洲的非肥胖成人NAFLD的患病率仍較高，這可能與PNPLA3基因多態(tài)性等遺傳背景有關(guān)。總的來說，隨著亞洲近年來部分區(qū)域經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，城市化進(jìn)程的加快，亞洲地區(qū)NAFLD的流行病學(xué)特征與西方國家已越來越接近。

表1 東西方NAFLD流行病學(xué)特征Table 1 Epidemiological features of NAFLD between the East and West

表2 東西方的肥胖標(biāo)準(zhǔn)（kg/m2）Table 2 Comparison standards for obesity between the East and West(kg/m2)

4 關(guān)于非肥胖型NAFLD

雖然NAFLD發(fā)病與肥胖、代謝綜合征密切相關(guān)，但仍有部分NAFLD患者BMI正常，被稱為非肥胖型NAFLD，這類患者在亞洲報道較多，約有8%～19%的BMI正常人群患有NAFLD[7]。而在美國BMI正常的人群中，亦有10%的人存在NAFLD[29]。有學(xué)者認(rèn)為非肥胖型NAFLD的發(fā)生與高果糖飲食，內(nèi)臟性肥胖，脂肪代謝障礙，PNPLA3基因多態(tài)性，多囊卵巢綜合征、甲狀腺功能減退等內(nèi)分泌疾病，某些藥物，全胃腸外營養(yǎng)等因素相關(guān)[7，10]。其中大部分非肥胖型NAFLD患者存在腰圍增粗的內(nèi)臟性肥胖，該類患者通常存在胰島素抵抗、脂肪組織儲存和線粒體功能受損以及肝臟從頭合成增多等病理過程[30]。

與肥胖型NAFLD患者相比，非肥胖型NAFLD患者代謝綜合征發(fā)生率以及肥胖相關(guān)合并癥較少，故通常認(rèn)為非肥胖型NAFLD患者預(yù)后較好。Fracanzani等[31]研究發(fā)現(xiàn)，在肝活檢證實(shí)的NAFLD患者中，盡管非肥胖型NAFLD患者代謝指標(biāo)較肥胖患者更好，但非肥胖型NAFLD患者仍有55%為NASH且存在顯著肝纖維化。另一項(xiàng)中國香港的研究發(fā)現(xiàn)，在肝活檢證實(shí)的NAFLD患者中，盡管非肥胖者肝脂肪變和肝細(xì)胞氣球樣變程度較輕，但與肥胖者相比，NASH的比例并無顯著性差異[32]。這些研究表明，非肥胖型NAFLD患者中仍有較高比例患有NASH。目前關(guān)于非肥胖型NAFLD預(yù)后的前瞻性研究并不多，F(xiàn)racanzani等[31]在49個月的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖型NAFLD與非肥胖型NAFLD患者的不良臨床事件發(fā)生比例并無差異[31]。另有研究發(fā)現(xiàn)，肝活檢證實(shí)的NAFLD患者中，非肥胖型NAFLD患者肝組織小葉炎癥更為嚴(yán)重，11年的隨訪結(jié)果提示，雖然非肥胖型NAFLD患者代謝指標(biāo)以及肝纖維化程度較肥胖的NAFLD患者更好，但中位無肝移植存活時間卻短于肥胖者，該研究僅以摘要的形式發(fā)表[33]?？偟膩碚f，對非肥胖型的NAFLD的危險因素、發(fā)病機(jī)制、疾病進(jìn)程以及預(yù)后仍須進(jìn)一步的研究。

5 慢性乙型肝炎與NAFLD

NAFLD和慢性乙型肝炎是我國兩大常見肝病[34]，約有29.6%的慢性乙型肝炎患者合并NAFLD[35]。近20年來，隨著NAFLD患病率的升高，我國慢性乙型肝炎患者中NAFLD患病率亦顯著增多（從2002年的8.2%到2011年的31.8%）[36]。雖然慢性乙型肝炎患者中合并NAFLD越來越常見，但關(guān)于慢性乙型肝炎與NAFLD相關(guān)性的研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎患者中NAFLD的患病率較正常人低，HBV的慢性感染與NAFLD的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[37-38]，亦與高甘油三酯血癥和代謝綜合征的患病率呈負(fù)相關(guān)[39]。這些研究提示，HBV的慢性感染似乎是NAFLD發(fā)病的保護(hù)因素[35]，其原因可能與HBV對代謝綜合征各組分以及脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、瘦素等脂肪細(xì)胞因子的影響有關(guān)。而與之相反，另有研究發(fā)現(xiàn)，HBx蛋白有促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變的作用[40]。除此之外，多項(xiàng)研究指出，合并NAFLD是慢性乙型肝炎患者中肝纖維化進(jìn)展和肝細(xì)胞癌的危險因素，同時也可增加心血管疾病相關(guān)病死率[41]。同時，合并NAFLD可能影響慢性乙型肝炎患者核苷酸類藥物抗病毒治療的應(yīng)答效果[42]，但該觀點(diǎn)尚無定論。我國作為乙型肝炎高發(fā)區(qū)，研究HBV感染與NAFLD之間相互影響意義重大。

總之，NAFLD目前已成為影響人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，東西方之間NAFLD流行病學(xué)特征存在差異，對NAFLD在不同人種、地域流行病學(xué)特點(diǎn)的分析以及NAFLD發(fā)病率的前瞻性研究仍有欠缺。亞洲非肥胖型NAFLD患者較西方更多，但對于其發(fā)病機(jī)制以及預(yù)后判斷仍須進(jìn)一步研究。慢性乙型肝炎合并NAFLD患者較多是我國特有的流行病學(xué)特點(diǎn)，但目前HBV感染對NAFLD發(fā)病以及NAFLD對慢性乙型肝炎患者預(yù)后的影響尚無定論，故未來針對HBV感染對脂質(zhì)代謝的影響，以及肝脂肪性病變對抗病毒治療影響的研究具有重大意義。

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