525例伴血脂異常IgA腎病患者的臨床病理分析

王宇， 古煬暉， 程小紅， 劉旭生， 鄒川

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州510405；2.深圳市中醫(yī)院心內(nèi)科，廣東深圳518033；3.陜西省中醫(yī)醫(yī)院腎病科，陜西 西安710003；4.廣東省中醫(yī)院腎病科，廣東廣州510120）

IgA腎病（IgA nephropathy，IgAN）是目前世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球腎炎之一[1]，占我國原發(fā)性腎小球腎炎的 45.2% ～58.2%[2－3].30%以上IgA腎病患者在20年內(nèi)可進(jìn)展至終末期腎病[3].有研究表明代謝綜合征與IgA腎病預(yù)后，包括高脂血癥、肥胖、高血壓等組成的代謝綜合癥是IgA腎病進(jìn)入終末期腎病的危險(xiǎn)因素，從改善預(yù)后的角度出發(fā)，必須重視IgA腎病患者的血脂異常情況[4].根據(jù)2007年《中國成人血脂異常防治指南》[5]，臨床上將不同血脂成分的異常分成4個臨床分型：高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥、低高密度脂蛋白血癥.不同血脂成分的異常對人體產(chǎn)生不同的影響，日本學(xué)者對2 283例IgA腎病患者的預(yù)后因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)性別、年齡、血壓、尿蛋白、血清白蛋白、尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、eGFR、病理病變嚴(yán)重程度等因素對IgA腎病患者的預(yù)后具有重要影響[6]，并在此基礎(chǔ)上建立了IgA的預(yù)后相關(guān)模型，經(jīng)Bjorneklett等[7]驗(yàn)證，該模型同樣可用于丹麥患者，可認(rèn)為是IgA腎病患者的重要觀察指標(biāo).Katafuchi積分系統(tǒng)[8]是一個用于IgA腎病病理診斷的半定量積分工具，可量化不同病變的程度，尤其對于亞洲人適用.

本研究借助katafuchi病理積分系統(tǒng)，對500余例不同血脂類型的IgA腎病患者預(yù)后相關(guān)的臨床、病理指標(biāo)進(jìn)行比較，旨在更全面的了解血脂代謝異常與IgA腎病的相關(guān)性，為降脂治療延緩IgA腎病提供初步實(shí)驗(yàn)依據(jù).

1 資料與方法

1.1 研究對象

2011年1月至2014年12月在廣東省中醫(yī)院、陜西省中醫(yī)醫(yī)院住院經(jīng)腎穿刺活檢術(shù)診斷IgA腎病的患者.該課題已通過廣東省中醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，已對被調(diào)查者解釋研究的目的并獲得同意，并簽署知情同意書.

1.2 方法

1.2.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2012年KDIGO腎小球腎炎指南中IgA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②腎穿刺組織活檢病理診斷為IgA腎病.

（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在各種原因引起的急性腎損傷；②合并其他繼發(fā)性腎小球腎炎，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、過敏性紫癜、乙型肝炎等；③資料嚴(yán)重不全者.

1.2.2 資料采集

（1）人口學(xué)資料：患者姓名、性別、基線年齡；（2）臨床資料：基線病程、尿沉渣紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血肌酐、尿酸、腎小球?yàn)V過率估計(jì)值（estimated glomerular filtration rate，eGFR，使用 CKD-EPI公式計(jì)算）、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血脂.（3）腎穿資料：請2位病理科醫(yī)師重新對每例腎活檢組織標(biāo)本閱片，病變使用Katafuchi積分系統(tǒng)包括小球積分、小管－間質(zhì)積分、血管積分進(jìn)行評定.

1.2.3 血脂異常的定義

根據(jù)文獻(xiàn)[7]對血脂類型進(jìn)行劃分，高甘油三酯血癥：TG濃度≥2.26 mmol/L，高膽固醇血癥：TG濃度≥2.26 mmol/L，混合型高脂血癥：TG濃度≥2.26mmol/L且 TG濃度≥2.26 mmol/L，低高密度脂蛋白血癥：HDL-C濃度＜1.04mmol/L.

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料中呈正態(tài)分布者以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，非正態(tài)分布者使用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，計(jì)數(shù)資料使用頻數(shù)（百分比）表示；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料通過t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行比較.

等級資料及不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較；非等級計(jì)數(shù)資料率的比較使用卡方檢驗(yàn).多組間構(gòu)成比的比較使用卡方檢驗(yàn)/Fisher確切概率法，如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則進(jìn)一步行組間兩兩比較，并校正檢驗(yàn)水準(zhǔn)（α′＝α/n，其中α′為校正后的檢驗(yàn)水準(zhǔn)，α＝0.05，n＝兩兩比較的次數(shù)）.

多組間計(jì)量資料的比較，如不符合正態(tài)分布，則用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則進(jìn)一步行兩兩比較，使用bonferroni法校正P值.多組間等級資料的比較，用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，如存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，則進(jìn)一步行兩兩比較，使用bonferroni法校正P值.兩兩比較的結(jié)果均在在圖中體現(xiàn).以上統(tǒng)計(jì)方法均使用雙側(cè)檢驗(yàn)，取檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05.

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入684例經(jīng)腎穿診斷為IgA腎病患者，剔除符合排除標(biāo)準(zhǔn)159例后，共525例進(jìn)入統(tǒng)計(jì)分析，男265例，女260例，平均年齡35.1歲按血脂進(jìn)行分組，血脂正常者273例（52.0%），血脂代謝異常者252例（48%），高膽固醇血癥48例（9.1%），高甘油三酯血癥83例（15.8%），混合型高脂血癥35例（6.7%），低高密度脂蛋白血癥86例（16.4%）.

2.2 按血脂代謝是否異常分組比較

血脂正常與血脂代謝異?；颊叩呐R床指標(biāo)比較（表1）.血脂代謝異常的IgA腎病患者男性比例較高（P＝0.010），年齡較大（P＝0.002），伴隨高血壓的比例較大（P＜0.001），eGFR水平較低（P＝0.001），尿酸水平更高（P＜0.001），24h尿蛋白排泄量更大（P＜0.001）且血清白蛋白水平相對較低（P＜0.001）.

兩組患者的病程和尿紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.病理損害方面（表2），525例患者的katafuchi積分為0～21分，平均為8.6分，其中小球積分為0～10分，平均為4.5分，小管－間質(zhì)積分為0～9分，平均為3.1分，血管積分為0～4分，平均為1.0分.血脂代謝異常組的Katafuchi總分較高（P＝0.022），進(jìn)一步細(xì)分，小球損害方面，雖然兩組小球積分無明顯差異，但血脂代謝異常組的節(jié)段損害積分更高（P＝0.046），血脂代謝異常組的小管間質(zhì)積分顯著高于血脂正常組，主要在于間質(zhì)纖維化（P＝0.003）和小管萎縮更重（P＝0.006），血管積分未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.故兩組的病理損害差別主要在于血脂代謝異?；颊叩男∏蚬?jié)段損害更重、間質(zhì)纖維化和小管萎縮更加明顯.

表1 血脂正常與血脂代謝異常IgA腎病患者的臨床指標(biāo)比較Table 1 Comparison of clinical parameters between normal blood lipid and abnormal lipid metabolism in patientsw ith IgA nephropathy

2.3 按血脂類型分組比較

將血脂代謝異常的IgA腎病患者，進(jìn)一步分組：高甘油三酯血癥組、高膽固醇血癥組、混合型高脂血癥組、低高密度脂蛋白血癥組.臨床指標(biāo)方面比較（表3），由于數(shù)據(jù)均不符合正態(tài)分布，經(jīng)秩和檢驗(yàn)得出，不同類型血脂代謝異?；颊叩男詣e比例（P＝0.010）、病程（P＝0.020）、高血壓伴發(fā)率（P＝0.007）、血尿酸（P＝0.020）、尿蛋白定量（P＜0.001）、血清白蛋白（P＜0.001）存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.低高密度脂蛋白血癥患者的女性比例高于高膽固醇血癥組（P＝0.001），高甘油三脂血癥患者的病程（P＝0.014）、伴有高血壓的比例（P＝0.001），尿酸水平（P＝0.047）高于高甘油三酯血癥組；高膽固醇血癥組和混合型高脂血癥組的血清白蛋白水平低于高甘油三酯和低高密度脂蛋白血癥組，而前兩者的尿蛋白水平高于后兩者.病理指標(biāo)方面相比（表4），通過秩和檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，各組的 Katafuchi總積分，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.153），小管間質(zhì)損害無明顯差異；小球積分雖差異不明顯，但高甘油三酯血癥組小球增殖積分低于高膽固醇血癥組（P＝0.030），血管積分存在差異，高甘油三酯血癥組的血管壁增厚程度明顯高于高膽固醇血癥組（P＝0.010）.

表2 血脂正常與血脂代謝異常IgA腎病患者的病理指標(biāo)比較Table 2 Comparison of pathological parameters between normal blood lipid and abnormal lipid metabolism in patientsw ith IgA nephropathy

表3 不同類型血脂代謝異常患者的臨床指標(biāo)Table 3 Clinical parameters of patientsw ith different types of dyslipidem ia

表4 不同類型血脂代謝異?；颊叩牟±碇笜?biāo)Table 4 pathological parameters of patients w ith different types of dyslipidem ia

2.4 分組兩兩比較

圖1 性別Fig.1 Gender

圖2 年齡Fig.2 Age

圖3 病程Fig.3 Course of disease

不同血脂類型IgA患者的臨床指標(biāo)差異，低高密度脂蛋白血癥患者的男性比例較血脂正常和高膽固醇血癥患者的比例高（圖1）；高甘油三酯血癥和混合型高脂血癥患者的年齡較血脂正常組大（圖2）；病程，高甘油三酯血癥組較高膽固醇血癥組的病程長（圖3）；將有高血壓病史、基線收縮壓≥140 mmHg和/或基線舒張壓≤90 mmHg，定義為伴有高血壓，則高甘油三酯血癥組較血脂正常組、高膽固醇血癥組的高血壓比例高（圖4）；各組患者的eGFR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，（圖5）；血尿酸濃度，高甘油三酯血癥組較血脂正常組、高膽固醇血癥組高，低高密度脂蛋白血癥組較高膽固醇血癥組高（圖6）；血清白蛋白，（血脂正常組、高甘油三酯血癥組、低高密度脂蛋白血癥組）＞（高膽固醇血癥、混合型高脂血癥組）（圖7）；24 h尿蛋白排泄量，混合型高脂血癥組＞高膽固醇組＞高甘油三酯血癥組＞（血脂正常組、第高密度脂蛋白血癥組）（圖8）.

圖4 高血壓Fig.4 Hypertension

圖5 估算腎小球?yàn)V過率Fig.5 eGFR

圖6 血尿酸Fig.6 Serum uric acid

圖7 血清白蛋白Fig.7 Serum albumin

圖8 24 h尿蛋白Fig.8 Urinary protein/24 h

病理方面比較，高甘油三脂血癥組的間質(zhì)纖維化積分、小管萎縮積分、小管間質(zhì)積分、血管壁增厚積分、血管積分、katafuchi總積分高于血脂正常組（圖9，圖11～圖15）；高甘油三脂血癥組的小球增殖積分低于高膽固醇血癥組（圖10），血管積分、血管壁增厚積分高于高膽固醇血癥組（圖14，圖15）.混合型高脂血癥同時(shí)合并了高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，結(jié)果卻顯示混合型高脂血癥患者的病理損害程度并不突出，可能與該型樣本量較少導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)效能較低有關(guān).

圖9 Katafuchi積分Fig.9 Katafuchi score

圖10 小球增殖積分Fig.10 Glomerular proliferation score

圖11 小管間質(zhì)積分Fig.11 Tubulointerstitial score

圖12 間質(zhì)纖維化積分Fig.12 Interstitial fibrosis score

圖13 小管萎縮積分Fig.13 Tubular atrophy score

圖14 血管積分Fig.14 Vascular score

圖15 血管增厚積分Fig.15 Vessel wall thickening

3 討論

本研究結(jié)果提示，不同類型血脂異常的IgA腎病患者，分別在多個不同的臨床病理指標(biāo)與血脂正?；颊叽嬖诓町?臨床指標(biāo)方面，低高密度脂蛋白組的男性比例較高；混合型高脂血癥組和高甘油三酯血癥組年齡較大；高甘油三酯血癥組病程較長、合并高血壓患者比例高；高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白組尿酸較高；混合型高脂血癥組、高膽固醇血癥組、高甘油三酯血癥組的尿蛋白排泄量較大，其中混合型高脂血癥組、高膽固醇血癥組的血清蛋白相對更低.病理方面，高甘油三酯血癥組的Katafuchi積分高于血脂正常組，更細(xì)致地劃分，顯示Katafuchi總積分的差異在于小管間質(zhì)積分和血管積分，小管間質(zhì)積分的差異在于間質(zhì)纖維化積分和小管萎縮積分，血管積分的差異在于血管壁增厚積分.據(jù)此推測，血脂異常中，高甘油三酯血癥是血脂代謝異常加重IgA腎病患者腎臟損害的主因，其病理改變可能主要在腎小動脈，其次在腎小管-腎間質(zhì).

沈姍等[9]將70例IgA腎病患者分為高脂血癥組、非高脂血癥組，發(fā)現(xiàn)高脂血癥組血肌酐、尿素氮、血尿酸和24 h尿蛋白定量高于非高脂血癥組；而年齡、收縮壓、舒張壓、血漿白蛋白、血尿程度與非高脂血癥組相比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；高脂血癥組的腎小球硬化、腎小管間質(zhì)病變程度和血管病變發(fā)生率較高、較重.秦菊等[10]對116例 IgA腎病患者進(jìn)行類似研究，發(fā)現(xiàn)與血脂正常組相比，血脂升高組血肌酐、血尿酸、血尿素氮、24 h尿蛋白定量均增高，eGFR降低，腎小管/間質(zhì)萎縮較嚴(yán)重.李瑜禎等[11]、劉擘等[12]的研究與上述研究基本一致.本研究中，將血脂異常按照臨床類型作進(jìn)一步劃分，不同類型高脂血癥的IgA腎病患者的臨床和病理面貌展示得更為細(xì)致，旨在研究不同高脂血脂類型與腎小球不同部件及不同程度病理損傷之間的聯(lián)系.

日本的研究結(jié)果提示男性是IgA腎病10年內(nèi)進(jìn)入透析或死亡的危險(xiǎn)因素，而低高密度脂蛋白血癥患者的男性比例高于血脂正常和高膽固醇血癥組，肝脂肪酶可以分解高密度脂蛋白膽固醇，其活性對高密度脂蛋白影響較大，Carr等[13]發(fā)現(xiàn)肝脂肪酶在男性身上的活性較高，提示低高密度脂蛋白血癥患者明顯以男性居多的原因.既往已有多個研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡增長，高甘油三酯血癥的發(fā)生率逐漸增高[14－16]，導(dǎo)致高甘油三酯血癥組和混合型高脂血癥組的年齡較血脂正常組大.凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1與內(nèi)皮型一氧化氮合酶、腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)、內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶1相互作用，共同促進(jìn)高血壓的發(fā)生發(fā)展[17]，凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體通過凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1增強(qiáng)血管滲透性，導(dǎo)致甘油三酯再沉積[17－19]，高血壓、高甘油三酯血癥通過凝集素樣氧化型低密度脂蛋白受體1互相促進(jìn)彼此的病理生理進(jìn)程，因此高甘油三酯血癥患者更容易伴隨高血壓病.

各組患者的eGFR未見明顯差異，但病理結(jié)果提示，高甘油三酯血癥患者的腎損害較血脂正常組為重.脂代謝異?；颊吒菀装橛袛z入能量過多，使得嘌呤合成增加，也更容易出現(xiàn)脂肪酸分解產(chǎn)生酮體，從而阻礙尿酸的排出，脂代謝異常者更容易伴有胰島素抵抗，引起高胰島素血癥，過多的胰島素不僅可以干擾脂質(zhì)代謝，還能促進(jìn)腎小管對尿酸的重吸收[20]，既往的研究已經(jīng)證實(shí)血尿酸水平與甘油三酯水平呈正相關(guān)，而與高密度脂蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[21].蛋白尿的大量排泄，可直接使血清白蛋白下降，故尿蛋白排泄量大者，血清白蛋白較低，而血清中蛋白的下降可以引起繼發(fā)性脂蛋白合成增加及分解代謝下降[22]，造成總膽固醇明顯上升，故高膽固醇血癥和混合型高脂血癥患者的尿蛋白較多和低血清白蛋白濃度較低.

血脂代謝異常尤其是高甘油三酯血癥可以促進(jìn)腎內(nèi)大血管和微血管硬化，甘油三酯可以通過促進(jìn)血管內(nèi)皮下的低密度脂蛋白沉積和氧化應(yīng)激，使血管壁增厚，張國瑩等[23]認(rèn)為甘油三酯可經(jīng)過非受體介導(dǎo)途徑造成血管內(nèi)皮損傷，Murano等[24]發(fā)現(xiàn)富含TG的脂質(zhì)存在apo E，其可以通過與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，增加脂質(zhì)在內(nèi)皮細(xì)胞下的沉積，加劇血管壁硬化增厚.毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷增加血管通透性的同時(shí)，也可加重和促進(jìn)腎臟纖維化的進(jìn)程，血液中的血漿脂蛋白沉積于血管壁的內(nèi)膜，導(dǎo)致腎臟血管平滑肌細(xì)胞增生形成斑塊，逐步發(fā)展呈腎動脈硬化，腎臟缺血缺氧、腎臟內(nèi)固有細(xì)胞纖維化病變，最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化增生[25].Bolton等[26]發(fā)現(xiàn) IL-6、TNFα、內(nèi)皮依賴血管舒張因子等反應(yīng)血管內(nèi)皮功能損傷的炎癥活性因子，其水平與甘油三酯呈正相關(guān)，甘油三酯與血管內(nèi)皮損傷及炎性因子釋放關(guān)系密切，可加重血管病變，或?qū)е吕鄯e腎小球、腎小管間質(zhì)的一系列變化.Moorhead等[27]認(rèn)為持續(xù)的血脂代謝異?？梢源龠M(jìn)和加重腎內(nèi)的纖維化，引起大量脂蛋白沉積于腎小管，激活循環(huán)內(nèi)的單核細(xì)胞向小球浸潤，進(jìn)一步加重腎臟炎癥反應(yīng)，加重小管間質(zhì)損害.吳劍敏等[28]發(fā)現(xiàn)甘油三酯可以分解成游離脂肪酸，產(chǎn)生脂毒性作用，參與腎小管上皮細(xì)胞損害，直接或間接參與腎小管間質(zhì)的慢性進(jìn)行性病變.

臨床研究顯示，血脂代謝異常不僅可以增加慢性腎臟病患者的心血管并發(fā)癥，還可能加重IgA腎病患者的腎臟損害，加速IgA腎病向終末期腎病進(jìn)展，是重要的預(yù)后因子[29].Syrj?nen[30]等對224例IgA腎病患者進(jìn)行了中位隨訪時(shí)間為10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)基線甘油三酯增高是IgA腎病的進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素；IgA腎病患者使用他汀類藥物可以穩(wěn)定腎功能，進(jìn)一步證實(shí)調(diào)控血脂可改善IgA腎病預(yù)后[31].本研究結(jié)果顯示高甘油三酯血癥患者腎穿時(shí)Katafuchi積分中有多項(xiàng)高于血脂正常組，提示其可以加重腎間質(zhì)纖維化、腎小管萎縮、腎血管硬化，從而加速IgA腎病的進(jìn)展.

結(jié)合本研究結(jié)果，初步認(rèn)為各種血脂異常的主要臨床指標(biāo)并不完全相同，更明確的是不同類型血脂異常對IgA腎病的腎臟病變嚴(yán)重程度的影響可能并不一致，主要在于高甘油三酯血癥可以加重IgA腎病患者的腎血管硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，但高甘油三酯血癥是否通過血管硬化加重小管間質(zhì)病變，還是可以直接通過脂質(zhì)腎毒性加重小管間質(zhì)病變，根據(jù)現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，還無法得出確切的結(jié)論，有待以后的進(jìn)一步研究.本研究表明高膽固醇血癥與腎臟病理改變無相關(guān)性，與徐安平[12]的研究一致.之前著名的“STOP IgAN”研究[32]在強(qiáng)化支持治療中對患者脂代謝異常進(jìn)行糾正，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格的血壓控制聯(lián)合代謝紊亂各方面的糾正能夠顯著延緩IgA腎病患者腎功能下降速度.

綜上所述，早期高甘油三酯血癥即可以加重IgA腎病病變，尤其是對小管間質(zhì)和血管的損傷，并由此增加IgA腎病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn).提示臨床上對IgA患者的血脂管理應(yīng)更加關(guān)注甘油三酯的異常增高，積極糾正甘油三酯代謝異常可能有助于改善IgA腎病患者的預(yù)后.

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