血漿（1-3）-β-D-葡聚糖與侵襲性肺部真菌感染的關(guān)系

申旺， 楊文麗， 葉麗燕， 譚曉宇， 陳彥波， 林銳佳， 張鑫

（1.暨南大學(xué) 附屬五邑中醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東 江門529000；2.江門市中心醫(yī)院病理科，廣東江門529030）

近年來，隨著廣譜抗生素和多種抗生素的聯(lián)合使用，腎上腺糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的大量應(yīng)用，腫瘤放化療、器官移植及各種導(dǎo)管介入治療的廣泛開展等，侵襲性真菌感染的發(fā)病率持續(xù)上升[1].其中以侵襲性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infection，IPFI）最常見，占 50%以上[2].IPFI臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查均無特異性，與其他呼吸疾病癥狀相似，極易造成誤診或漏診，嚴(yán)重威脅患者的健康和生命.目前IPFP確診主要靠病理活檢，但因其具有創(chuàng)傷性，故受到一定的限制；臨床最常見和應(yīng)用最廣的檢查是痰液和支氣管肺泡灌洗液的真菌涂片和培養(yǎng)，但常受到取材不規(guī)范，容易被污染，及培養(yǎng)周期長等因素影響，無法滿足臨床的需要[3].因此，尋找早期快速診斷IPFI的標(biāo)記物成為國內(nèi)外研究的重點(diǎn).本研究旨在通過對(duì)IPFI患者血漿（1-3）-β-D-葡聚糖含量的檢測(cè)，及治療前后的比較，探討其在IPFI患者診斷、治療療效監(jiān)測(cè)中的臨床價(jià)值，及與具體真菌菌屬之間的關(guān)系.

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集暨南大學(xué)附屬五邑中醫(yī)院ICU、呼吸內(nèi)科、血液科、腫瘤科于2015年6月至2017年9月期間收治的侵襲性肺部真菌感染患者78例，其中男47例，女31例，年齡33～87歲，平均年齡（56.12±11.13）歲，根據(jù)2006年中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì)制定的侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]和經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療效果校正，將患者分為確診組16例、臨床診斷組45例和擬診組17例.同時(shí)選取健康正常人群55名，其中男30名，女25名，年齡24～72歲，平均年齡（46.22±10.55）歲.以上研究對(duì)象均排除近期手術(shù)和纖維素膜透析者，并無輸注白蛋白和免疫球蛋白、磺胺類藥物、抗腫瘤藥物香菇多糖類等.本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選對(duì)象均簽署知情同意書.

1.2 儀器與試劑

真菌培養(yǎng)采用凱林沙保弱真菌培養(yǎng)基，培養(yǎng)箱采用上海躍進(jìn)SPX-400-Ⅱ生化培養(yǎng)箱；真菌鑒定采用法國梅里埃VITEK2微生物自動(dòng)鑒定儀；血漿（1，3）-β-D-葡聚糖試劑盒及其配套耗材均購至廈門市鱟試劑實(shí)驗(yàn)廠有限公司.

1.3 方法

所有研究對(duì)象均在使用抗真菌藥物治療前以無菌操作的方式采集患者靜脈血3 mL至無熱原真空采血管中，IPFI患者在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物治療后的第7天和第14天按照相同的方法采集血標(biāo)本.IPFI患者在抗真菌治療前和抗真菌治療后第7天、第14天同時(shí)采集肺泡灌洗液和痰液各1份標(biāo)本，接種沙保羅弱真菌培養(yǎng)基，置于恒溫生化培養(yǎng)箱孵育24～48 h，若沙保羅弱培養(yǎng)基有真菌生長，則分純后在VITEK2自動(dòng)鑒定儀進(jìn)行種屬鑒定.所有操作均嚴(yán)格按照操作說明書和無菌操作的原則進(jìn)行.

1.4 診斷標(biāo)本與療效判斷

按照2006年中華內(nèi)科雜志編輯委員會(huì)制定的侵襲性肺部真菌感染的抗真菌治療原則及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[4]，根據(jù)IPFI患者抗真菌治療第7天、第14天的臨床癥狀和體征、影像學(xué)、微生物學(xué)證據(jù)等情況綜合評(píng)估，將患者分為緩解組、穩(wěn)定組、進(jìn)展組.緩解組再根據(jù)治療方案調(diào)整狀況，分為原有治療方案緩解組、調(diào)整治療方案緩解組.

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

用SPSS 19.0軟件對(duì)資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量單位采用4分位數(shù)M（P25，P75）描述，兩組間比較及治療前后的比較采用秩和檢驗(yàn)，率之間比較采用卡方檢驗(yàn).以P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異.

2 結(jié)果

2.1 3種檢測(cè)方法在侵襲性肺部真菌感染中的陽性率比較

78例 IPFI患者中，51例患者血漿（1，3）-β-D-葡聚糖陽性，陽性率為65.38%，顯著高于肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）真菌培養(yǎng)陽性率47.44%（P＝0.024）和痰液真菌培養(yǎng)陽性率21.79%（P＜0.001）.在確診組和擬診組中 IPFI患者血漿（1，3）-β-D-葡聚糖與 BALF培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陽性率比較均無顯著性差異（P＞0.05），但在臨床診斷組中，血漿（1，3）-β-D-葡聚糖陽性率顯著高于BALF培養(yǎng)（P＝0.019）和痰培養(yǎng)（P＜0.001，表1）.

表1 IPFI患者G試驗(yàn)、BALF培養(yǎng)、痰液培養(yǎng)在IPFI陽性率比較Table 1 Comparison the positive rate of G test、BALF culture and sputum culture in IPFI patients

2.2 侵襲性肺部真菌感染患者真菌培養(yǎng)情況及與血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平之間的關(guān)系

37例真菌培養(yǎng)陽性的IPFI患者中，分別培養(yǎng)出24例假絲酵母菌屬（64.86%）、10例曲霉菌屬（27.03%）、3例隱球菌屬（8.11%）.其中假絲酵母菌屬包括白假絲酵母菌11例，熱帶假絲酵母菌5例，光滑假絲酵母菌4例，克柔假絲酵母菌2例，近平滑假絲酵母菌和葡萄牙假絲酵母菌各1例；10例曲霉菌屬包括6例煙曲霉菌，4例黃曲霉；3例隱球菌屬均為新型隱球菌.IPFI各真菌菌屬組患者的血漿（1，3）-β-D-葡聚糖濃度均顯著高于健康對(duì)照組（P＜0.05），假絲酵母菌屬組與隱球菌屬組和曲霉菌屬組血漿（1，3）-β-D-葡聚糖濃度比較均無顯著性差異（P＞0.05），但曲霉菌屬組血漿（1，3）-β-D-葡聚糖質(zhì)量濃度顯著高于隱球菌屬組（P＝0.033，表2）.

表2 IPFI患者真菌培養(yǎng)陽性各組和健康對(duì)照組的血漿（1，3）-β-D-葡聚糖質(zhì)量濃度Table 2 The p lasma（1，3）-beta-D-glucan concentration in IPFI patients w ith positive fungal cu lture and healthy control group

2.3 侵襲性肺部真菌感染患者治療前后血漿（1，3）-β-D-葡聚糖比較

對(duì)IPFI患者均進(jìn)行規(guī)律性抗真菌治療后，發(fā)現(xiàn)原有治療方案緩解組在治療第7天血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平較治療前有明顯下降（P＝0.014），治療14 d后的血漿（1，3）-β-D-葡聚糖較治療第7天也有進(jìn)一步的明顯下降（P＝0.002），但真菌培養(yǎng)陽性率均無顯著降低（治療14 d與治療前、治療 7 d比較的 P值分別為 0.546和0.066）.調(diào)整治療方案緩解組雖然治療第7天血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平與治療前比較無明顯變化（P＝0.239），但調(diào)整方案后治療第14天血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平較治療前和治療第7天均有顯著性降低（P值分別為 0.002和 0.005），真菌培養(yǎng)陽性率也均無顯著降低（治療14 d與治療前、治療 7 d比較的 P值分別為 0.730，P＝0.082）.病情穩(wěn)定組治療前、治療第7天、治療第14天血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平及均真菌培養(yǎng)陽性率無明顯變化（P＞0.05）.病情進(jìn)展組治療第7天血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平較治療前有明顯升高，治療第14天較治療第7天也有顯著上升（P＜0.001）；真菌培養(yǎng)陽性率無顯著變化（治療14 d、治療7 d與治療前比較的P值均為0.735，表3）.

表3 IPFI患者治療前后血漿（1，3）-β-D-葡聚糖質(zhì)量濃度及真菌培養(yǎng)陽性率的變化Table 3 The changes of plasma（1，3）-beta-D-glucan concentration and the positive rate of fungal culture before and after treatment of IPFI patients

3 討論

IPFI是指真菌侵入患者的肺組織或支氣管，并在其中生長、繁殖從而引起肺組織損害、肺功能障礙、肺部炎癥反應(yīng)等急慢性肺部感染性疾病，多發(fā)生于免疫功能低下的患者，可導(dǎo)致多器官和組織損傷以及嚴(yán)重全身性感染.國內(nèi)外研究顯示，IPFI已成為血液病、器官移植受者、惡性腫瘤等危急重患者的主要死亡因素之一[5－6].

IPFI的發(fā)病率與致死率逐年上升的主要原因是早期診斷困難.一方面IPFI患者的臨床癥狀并不具有特征性，易被其他疾病掩蓋，如發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、咯血等癥狀與一些常見的呼吸疾病類似；另一方面IPFI患者的實(shí)驗(yàn)室檢查診斷率較低，大多數(shù)IPFI患者的影像學(xué)檢查并無特征性；臨床常用的真菌涂片和培養(yǎng)，易受到上呼吸道寄生真菌的污染，同時(shí)培養(yǎng)時(shí)間較長，不利于早期診斷；病理學(xué)組織檢查需通過支氣管活檢、肺穿刺等有創(chuàng)性途徑獲得，具有一定的局限性，不適宜在一些凝血功能障礙、自身免疫功能低下、惡性腫瘤等患者中開展；聚合酶鏈反應(yīng)（polymerase chain reactive，PCR）雖可較大程度提高診斷的特異性，但其技術(shù)要求高且成本昂貴，尚未廣泛應(yīng)用于臨床[7－8].（1-3）-β-D-葡聚糖是真菌細(xì)胞壁的特有成分，廣泛存在于除結(jié)合菌外的真菌細(xì)胞壁中，占細(xì)胞壁成分的50%以上.當(dāng)真菌侵入血液或組織后，經(jīng)過吞噬細(xì)胞的消化作用，（1-3）-β-D-葡聚糖可從真菌細(xì)胞壁上大量釋放進(jìn)入血液或其他體液中，當(dāng)淺表真菌感染和真菌定植時(shí)（1-3）-β-D-葡聚糖基本不釋放[9].同時(shí)（1-3）-β-D-葡聚糖能特異性激活鱟成分中的凝血因子G，引起凝固，故又稱為 G試驗(yàn)[10].因此（1，3）-β-D-葡聚糖理論上可成為IPFI診斷的一種重要檢測(cè)方法.

本實(shí)驗(yàn)中，IPFI患者的血漿（1，3）-β-D-葡聚糖陽性率65.38%顯著高于肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)47.44%和痰真菌培養(yǎng)的陽性率21.79%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），同時(shí)血漿（1，3）-β-D-葡聚糖試驗(yàn)還具有檢測(cè)時(shí)間短、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn).Pazos等[11]研究顯示在侵襲性真菌感染患者中，血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平的升高平均早于發(fā)熱5 d，早于咳嗽、胸痛等呼吸道疾病10.7 d，早于影像學(xué)檢查變化 9.3 d.這表明血漿（1，3）-β-D-葡聚糖檢測(cè)不僅在IPFI患者中診斷價(jià)值優(yōu)于真菌培養(yǎng)，還能用于早期 IPFI患者診斷.血漿（1，3）-β-D-葡聚糖也存在假陽性和假陰性的干擾，當(dāng)患者使用白蛋白、免疫球蛋白、磺胺類藥物、香菇多糖等抗腫瘤藥物時(shí)，或受到一些細(xì)菌感染時(shí)均可能造成假陽性；當(dāng)患者感染的真菌菌屬為結(jié)合菌和新生隱球菌時(shí)，由于結(jié)合菌細(xì)胞壁的葡聚糖含量較少，新生隱球菌細(xì)胞壁莢膜較厚，使（1-3）-β-D-葡聚糖的釋放減少，導(dǎo)致假陰性的發(fā)生[12－13].本實(shí)驗(yàn)中，有兩例IPFI患者血漿（1，3）-β-D-葡聚糖為陰性，但其肺泡灌洗液真菌培養(yǎng)為陽性，1例為新型隱球菌，另1例為白假絲酵母菌.這可能與真菌在肺部或支氣管常被大量分泌物包繞，或莢膜較厚，未被吞噬細(xì)胞消化，從而影響（1-3）-β-D-葡聚糖的釋放有關(guān)；也可能與這兩位IPFI患者真菌感染只局限于肺部，未形成真菌血癥有關(guān).因此，對(duì)于懷疑IPFI的患者，除血漿（1，3）-β-D-葡聚糖檢測(cè)外，絕不能忽視做真菌培養(yǎng)，兩者聯(lián)合檢測(cè)更有利于IPFI的診斷.

本實(shí)驗(yàn)37例真菌培養(yǎng)陽性的IPFI患者中，以假絲酵母菌和曲霉菌為主，分別占64.86%和27.03%，其中假絲酵母菌以白假絲酵母菌為主，曲霉菌以煙曲霉菌為主，與國內(nèi)外大多數(shù)研究相符[13－14]，這可能與白色假絲酵母菌釋放出磷脂酶可降解細(xì)胞膜中的磷脂，破壞細(xì)胞膜，進(jìn)一步協(xié)助真菌入侵有關(guān)；煙曲霉菌發(fā)病率高可能與其存在廣泛及其強(qiáng)致病性有關(guān).實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)IPFI各真菌菌屬組血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平均顯著高于健康對(duì)照組，曲霉菌屬 IPFI組血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平也顯著高于隱球菌屬IPFI組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.033），但曲霉菌屬IPFI組與假絲酵母菌屬 IPFI組血漿（1，3）-β-D-葡聚糖水平之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＝0.523），與 Persat等[15]研究略有不符.這可能一方面與研究對(duì)象選擇的差異性有關(guān)，需要更多的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證；另一方面曲霉菌易感染血液病和器官移植患者，患者本身免疫力低下，加上一些激素等藥物的使用，使曲霉菌極易在肺部生長大量繁殖有關(guān).中國侵襲性真菌感染工作組[15]推薦對(duì)于IPFI患者及其懷疑者應(yīng)在做診斷性評(píng)價(jià)的同時(shí)，盡快開始抗真菌治療，盡早治療可以限制疾病的進(jìn)展，大幅提高患者的生存率.同時(shí)正確的抗真菌藥物選擇也是治療的關(guān)鍵，不同的真菌雖然可以導(dǎo)致相似的臨床癥狀，但由于地域、年齡、種族的差異，以及廣譜抗真菌藥物的應(yīng)用等，真菌病原菌的種類及其耐藥基因也在不斷變化，抗真菌治療藥物的選擇也各不相同.因此，血漿（1-3）-β-D-葡聚糖雖然不能區(qū)分真菌感染的菌屬，但其水平在假絲酵母菌、曲霉菌、隱球菌中仍有差異，可為IPFI患者第1時(shí)間的經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物的選擇提供參考價(jià)值.

IPFI患者的療效評(píng)估除了臨床癥狀和體征外，也包括影像學(xué)和微生物學(xué)的定期評(píng)估.部分治療有效或伴有中性粒細(xì)胞恢復(fù)的IPFI患者在治療7～10 d后CT上病灶可呈一過性增大（最高可達(dá)4倍），故影像學(xué)不利于IPFI患者的抗真菌治療早期療效評(píng)估；真菌培養(yǎng)雖與抗真菌療效相關(guān)，但由于其本身陽性率低及易污染等原因，不能作為療效評(píng)估尤其是抗真菌治療停藥的標(biāo)準(zhǔn)[16].本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在緩解組中，原來治療方案緩解組患者經(jīng)抗真菌治療第7天和第14天血漿（1-3）-β-D-葡聚糖水平均有明顯下降，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；調(diào)整治療方案緩解組患者抗真菌治療第14天血漿（1-3）-β-D-葡聚糖水平較治療前和治療第7天也有顯著性降低，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；穩(wěn)定組患者血漿（1-3）-β-D-葡聚糖水平均無明顯變化（P＞0.05）；病情進(jìn)展組患者血漿（1-3）-β-D-葡聚糖治療后與治療前比較，均有顯著性增高（P＜0.05）；而各組患者的真菌培養(yǎng)陽性率經(jīng)抗真菌治療后均有下降，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），與林貴蘭等[17]研究基本相符.這表明血漿（1-3）-β-D-葡聚糖與真菌培養(yǎng)相比，不僅有利于IPFI患者抗真菌治療療效的評(píng)估和監(jiān)測(cè)，并對(duì)IPFI治療方案的制定和調(diào)整還具有一定的指導(dǎo)意義.

綜上所述，在IPFI患者的診斷方面，血漿（1-3）-β-D-葡聚糖診斷價(jià)值更高，與真菌培養(yǎng)聯(lián)合檢測(cè)可進(jìn)一步提高診斷率；血漿（1-3）-β-D-葡聚糖水平與真菌菌屬存在一定的相關(guān)性，可指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性抗真菌藥物治療；血漿（1-3）-β-D-葡聚糖還可用于IPFI患者抗真菌治療的療效監(jiān)測(cè)和評(píng)價(jià).

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