血栓彈力圖在顱腦損傷患者凝血障礙檢查中的應用

尉小聰 仝海波

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是人類面臨的重大公共健康問題。TBI后抗凝與促凝平衡機制紊亂導致的凝血功能障礙嚴重影響患者的預后，其住院死亡率高達50%[1]。凝血機制非常復雜，一直是臨床上研究的熱點。傳統(tǒng)的凝血功能檢查不能全面反映TBI后復雜的凝血功能障礙[2]。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）是能綜合反映凝血啟動、血凝塊形成及纖維蛋白溶解過程的全血試驗，目前已經(jīng)被 《嚴重創(chuàng)傷出血和凝血病處理歐洲指南（第四版）》推薦用于凝血功能的早期或連續(xù)性常規(guī)監(jiān)測[3-4]。本研究在輕、重2組TBI患者同時行TEG和常規(guī)凝血功能檢查，探討2組TBI患者凝血功能障礙的差異性，同時比較2種檢查方法的相關性。

資料與方法

一、一般資料

1.臨床資料：選取山西醫(yī)科大學附屬大醫(yī)院神經(jīng)外科自2017年2月至11月收治的TBI患者60例，其中男性43例，女性17例；年齡19～71歲，平均年齡（41.92±7.31）歲；根據(jù)入院GCS評分分為重型組 （GCS≤8分，38例）和輕型組 （GCS>8分，22例）。重型組：男性27例，女性11例；年齡19～69歲，平均（39.77±6.42）歲；致傷原因：車禍外傷 23例，高處墜落傷9例，重物砸傷6例。輕型組：男性16 例，女性 6 例；年齡 22～71 歲，平均（43.26±7.14）歲；致傷原因：車禍外傷13例，高處墜落傷6例，重物砸傷3例。選擇同期本院健康體檢者16例為對照組，男性9例，女性7例，年齡27～71歲，平均（46.22±11.15）歲。

2.納入標準：（1）年齡 18～75 歲；（2）傷后 24 h內(nèi)入院；（3）CT 等檢查證實為 TBI；（4）入院肝腎功能等各項指標無明顯異常。

3.排除標準：（1）先天性凝血功能障礙者；（2）肝功能原發(fā)性損害者；（3）長期酗酒者；（4）發(fā)病前6個月內(nèi)服用阿司匹林、氯吡格雷、利伐沙班等抗凝藥者；（5）既往病史中接受過凝血酶或抗凝血酶治療者。

二、研究方法

所有患者均于入院后采集血標本，于本院檢驗科行常規(guī)凝血檢查檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、 纖 維 蛋 白 原 濃 度（fibrinogen，F(xiàn)ib）和血小板計數(shù)（platelet count，PLT），同時于本院輸血科經(jīng)由5 000 series型血栓彈力圖儀（Haemoscope公司，美國）行TEG各指標檢測，包括反應時間R、凝血塊形成時間K、凝血塊形成速率α和最大振幅MA。

三、統(tǒng)計學分析

采用SPSS18.0軟件進行統(tǒng)計分析，常規(guī)凝血檢查及TEG各指標以均數(shù)±標準差（±s）表示，比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用LSD-t檢驗，TEG各項參數(shù)與常規(guī)凝血檢查各項參數(shù)的多元正態(tài)分布采用Pearson相關性分析，以Ρ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、3組患者常規(guī)凝血檢查指標的比較

PT與Fib檢查中，3組組間比較均有差異；隨患者GCS評分降低，PT呈增加趨勢，重型組高于輕型組與對照組，輕型組患者PT高于對照組；隨患者GCS評分降低，F(xiàn)ib呈減少趨勢，重型組低于輕型組與對照組，輕型組患者Fib低于對照組；差異均具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。APTT與 PLT檢查中，3組 APTT差異不明顯，PLT隨患者GCS評分降低有減少趨勢，但差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；其中重型組患者APTT高于輕型組與對照組，重型組與輕型組患者PLT均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳細信息見表1。

表1 3組患者的常規(guī)凝血功能指標對比（±s）

表1 3組患者的常規(guī)凝血功能指標對比（±s）

與對照組比較，aΡ＜0.05；與輕型組比較，bΡ＜0.05；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；Fib：纖維蛋白原濃度；PLT：血小板計數(shù)

組別 PT（s） APTT（s） Fib（g/L） PLT（×109/L）對照組 11.69±1.08 28.05±4.91 3.30±0.52 218.67±74.77輕型組 12.64±0.92a 22.70±2.50 2.61±1.23a 194.87±72.03a重型組 13.63±1.95ab 29.05±5.35ab 2.14±1.20ab 190.46±71.56a F值 18.363 0.860 11.891 1.411 Ρ 值 ＜0.001 0.375 0.001 0.239

二、3組患者TEG各指標的比較

隨患者TBI程度加重，GCS評分降低，對照組、輕型組和重型組之間的TEG參數(shù)表現(xiàn)為R值呈逐漸縮短的趨勢，K值呈逐漸延長的趨勢，α角和MA值呈逐漸縮小的趨勢，除輕型組與對照組的K值比較差異無統(tǒng)計學意義（Ρ＞0.05），其余參數(shù)各組比較差異均有統(tǒng)計學意義（Ρ＜0.05）。詳細信息見表2。

表2 3組患者的的血栓彈力圖指標對比（±s）

表2 3組患者的的血栓彈力圖指標對比（±s）

與對照組比較，aΡ＜0.05；與輕型組比較，bΡ＜0.05；R：反應時間；K：凝血塊形成時間；α：凝血塊形成速率；MA：最大振幅

凝血指標 R值（min） K值（min） α角（°） MA值（mm）對照組 5.35±1.06 1.65±0.37 67.22±4.04 63.71±6.73輕型組 4.92±0.69a 1.85±0.37 65.20±3.97a 59.11±3.94a重型組 4.01±1.75ab 3.44±3.15ab 57.02±16.44ab 56.01±13.55ab F值 12.016 8.591 9.831 6.290 Ρ值 0.001 0.004 0.002 0.014

三、TEG與常規(guī)凝血檢測的相關分析

圖1 血栓彈力圖與常規(guī)凝血檢測的相關性分析

Pearson相關分析結(jié)果顯示：R值與 PT、APTT呈正相關 （r=0.230，Ρ=0.047；r=0.297，Ρ=0.010）；K值與 Fib 呈顯著負相關 （r=-0.483，Ρ＜0.01）；α 角與Fib 呈顯著正相關 （r=0.516，Ρ＜0.01）；MA 值與 PLT呈顯著正相關（r=0.497，Ρ＜0.01）。 詳細信息見圖1。

討 論

創(chuàng)傷后凝血功能障礙（trauma-induced coagulopathy，TIC）在 TBI早期即可發(fā)生，組織因子（tissue factor，TF）的大量釋放、血小板功能及數(shù)量的變化、纖維蛋白原及凝血因子的消耗、血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應的相互作用均可在一定程度上導致TIC的發(fā)生，表明TIC是由TBI后一連串復雜的病理生理機制打破出血與凝血機制之間的動態(tài)平衡所導致的凝血功能紊亂[5]。

對TBI患者進行常規(guī)凝血檢查和TEG各項參數(shù)檢測分析，發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙與TBI的嚴重程度存在關聯(lián)，凝血功能異常表現(xiàn)為PT升高，F(xiàn)ib、PLT降低，R值縮短，K值延長，α角縮小，MA值變窄，TBI病情越重，GCS評分越低，凝血功能障礙會越早出現(xiàn)、程度會愈加嚴重，特別嚴重情況下會發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。腦組織血管內(nèi)皮和星形膠質(zhì)細胞含有大量凝血活酶，當頭部受到外力作用時，沖擊力對腦血管產(chǎn)生剪切力致使腦血管損傷產(chǎn)生腦內(nèi)血腫，腦組織的加減速運動可造成腦挫傷，腦挫裂傷和腦內(nèi)血腫周圍區(qū)域的腦細胞水腫、微血管破裂和炎癥反應共同導致血腦屏障破壞，進而致使大量的TF短時間內(nèi)釋放入血，與活化Ⅶ因子結(jié)合，激活外源性凝血過程[6]。TF和活化Ⅶ因子形成的TF-FⅦa因子復合物不僅可以激活Ⅹ因子啟動外源性凝血過程，還可以激活內(nèi)源性凝血過程中的Ⅸ因子生成FⅨa，使內(nèi)源性和外源性凝血過程相互聯(lián)系起來，引起級聯(lián)反應，形成正反饋效應，最終激活大量凝血酶原形成凝血酶，交聯(lián)纖維蛋白，導致機體的高凝狀態(tài)[7]。Lustenberger等[8]的研究表明受傷至出現(xiàn)凝血障礙的時間間隔與受傷的嚴重程度成反比，說明腦部受傷越嚴重，腦細胞水腫、微血管破裂和炎癥反應就愈加嚴重，血腦屏障破壞越多，短時間內(nèi)釋放入血的凝血因子愈多，發(fā)生的凝血功能障礙愈嚴重。

本研究中，組間APTT變化不明顯，差異無統(tǒng)計學意義。APTT著重于反映內(nèi)源性凝血過程，TBI發(fā)生時血腦屏障受到破壞，暴露的TF啟動外源性凝血系統(tǒng)，暴露的膠原等異物啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，內(nèi)外源性凝血途徑相互聯(lián)系促進，但臨床發(fā)現(xiàn)先天性缺乏FⅫ和膠原的患者并沒有出血癥狀，則說明上述凝血激活物在人體生理性止凝血機制中并非必需，其所參加的激活內(nèi)源性凝血途徑的表面接觸可能并不是體內(nèi)生理性凝血啟動的關鍵。綜上，外源性凝血途徑是引起TBI后凝血功能障礙的重要機制，TF是TBI后凝血反應途徑的啟動物。

常規(guī)凝血功能檢查著重于從 PT、APTT、PLT、Fib等指標反映凝血過程，忽略了血小板和血細胞所參與的血凝塊形成的二期止血過程，其不能全面反映復雜的凝血與纖溶機制，TEG是在全血中進行的試驗，能動態(tài)、完整地反映參與從凝血啟動、血凝塊形成及纖維蛋白溶解過程中所有物質(zhì)的綜合功能狀態(tài)，從而更好地評估凝血酶生成能力、血凝塊形成動力學和形成后的穩(wěn)定性等信息[9]。TEG參數(shù)中，R值為全血注入儀器至凝血開始啟動的時間，反映凝血因子的功能；K值為凝血啟動到血凝塊達到一定的堅固性所需時間，α角代表纖維蛋白和凝血塊生成的速度，二者主要受Fib水平的影響；MA值為血栓最大幅度，反映PLT相互聯(lián)結(jié)后最終產(chǎn)生的血凝塊的最大強度，該值與血小板的功能和數(shù)目相關[10]。本研究證實，R值與APTT、PT呈正相關，α角與Fib呈正相關，K值與Fib呈負相關，MA值與PLT呈正相關，說明TEG與常規(guī)凝血檢查存在一定的相關性；TBI患者隨著病情加重，PLT呈逐漸減少趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義，而3組間MA值對比差異有統(tǒng)計學意義。說明血小板數(shù)目異常與功能異常均可在一定程度上導致凝血功能障礙，其中血小板功能異常占主要作用。研究表明，TBI后促凝與抗凝機制發(fā)生紊亂之前就可能出現(xiàn)嚴重的血小板功能障礙，表現(xiàn)為花生四烯酸活化血小板的能力降低[11]。TBI后血管損傷和血腦屏障破壞促使血小板和血管內(nèi)皮接觸以激活血小板，同時血小板內(nèi)的磷脂酶A2也被激活，釋放的花生四烯酸在環(huán)加氧酶作用下成為前列腺素G2和H2，并進一步在血烷栓合成酶的催化下生成血栓烷 A2（thromboxane A2，TXA2）。 TXA2不僅可收縮血管，還可通過降低血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷濃度正反饋的促進血小板聚集。此外，前列腺素G2可在前列環(huán)素合成酶的催化下生成為前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2），PGI2能提高環(huán)磷腺苷濃度，舒張血管并抑制血小板聚集。生理狀況下，體內(nèi)PGI2與TXA2含量保持相對平衡，而不使血小板發(fā)生聚集[12]。這表明TBI后打破PGI2與TXA2的動態(tài)平衡使血小板聚集功能障礙可能是TIC的一個獨特因素。

在本研究中，TBI患者傳統(tǒng)凝血功能檢查PT正常占55.00%，延長占45.00%；APTT正常占63.33%，延長占6.67%，縮短占30.00%。TEG檢查顯示，R值正常者占55.00%，縮短即高凝患者占41.67%，延長即低凝患者占3.33%。檢測機制不同導致傳統(tǒng)凝血功能檢查和TEG結(jié)果有所差異。傳統(tǒng)凝血功能檢查需將全血分離后，再分別檢測血漿中的內(nèi)外源性凝血因子，但APTT、PT不能反映全部凝血酶的產(chǎn)生[13]。TEG中的R值是凝血啟動過程的綜合反映，比常規(guī)凝血檢查更加準確可靠。2例重型TBI患者TEG檢查表現(xiàn)為低凝狀態(tài)。TBI后啟動凝血系統(tǒng)的同時，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)常常也被激活，血管損傷和血腦屏障的破壞不僅使TF釋放入血，也使組織型纖溶酶原激活物釋放入血，同時在敏感底物纖維蛋白（原）的作用下，纖溶酶原被活化為纖溶酶，激活纖溶系統(tǒng)[14-15]。在纖溶酶的溶解作用下，纖維蛋白（原）被降解為可溶性低分子肽，通常不再凝固，其中部分還具有抗凝作用。此外纖溶酶特異性較低，可一定程度上降解FⅡ、FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ等凝血因子。TBI后凝血因子的大量消耗分解和低分子肽的抗凝作用可導致機體低凝狀態(tài)，產(chǎn)生出血傾向[16]。

TEG中的R值全面監(jiān)控參與內(nèi)外源性凝血過程中的所有凝血因子，相比于常規(guī)凝血檢測單個指標意義更大，增高或降低可反映機體高凝和低凝兩種不同的凝血功能障礙，進而指導止血藥或抗纖溶藥的使用。常規(guī)凝血檢查指標著重于監(jiān)測血小板計數(shù)，而忽略了血小板功能所參與的凝血級聯(lián)反應，TEG中的MA值可同時反映血小板數(shù)量、質(zhì)量及功能的狀態(tài)，為臨床提供更為豐富的信息[17]。綜上所述，TEG相對于常規(guī)凝血檢查存在優(yōu)勢，通過對TBI后凝血功能障礙程度進行評價并區(qū)分凝血功能障礙類型，可間接判斷病情嚴重程度。TEG檢測結(jié)果可以有效指導血液制品的輸注和止血藥的應用，尤其是對于凝血因子、血小板的早期輸注有特殊指導價值，便于早期診斷、及時治療，縮短患者凝血功能障礙的恢復時間，有利于提高患者生存率。

TEG與常規(guī)凝血檢測存在著很強的相關性，在臨床工作中可將TEG與常規(guī)凝血功能檢查相結(jié)合，動態(tài)監(jiān)測TBI患者凝血功能，相互補充驗證，才能全面準確的評估患者的凝血狀態(tài)，對TBI患者的治療具有重要指導意義?？傊?，TBI患者在創(chuàng)傷早期普遍存在凝血功能紊亂，傳統(tǒng)檢查及TEG各指標對于預后及病情輕重的判斷都具有重要價值。

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